Οι μέχρι σήμερα

 

Οι μέχρι σήμερα "Ενώσεις του Μήνα"

 

---2006---

Υπερφθοροοκτανοϊκό οξύ (PFOA)

Ασπαρτάμη

Φυλλικό οξύ

Φθαλικός δι-(2-αιθυλoεξυλo) εστέρας (DEHP)

Δεκαμεθυλοκυκλοπεντασιλοξάνιο

Γενιπίνη

Ιματινίβη (Glivec)

Καψαϊκίνη

DDT

---2007---

Ρεσβερατρόλη

Ισιλίνη

Ελαιοευρωπεΐνη

Δενατόνιο (Bitrex)

ω-3 & ω-6 λιπαρά οξέα

Οκτανιτροκυβάνιο

cis-Διαμμινοδιχλωρολευκόχρυσος (Cisplatin)

Αβοβενζόνη

Εξαφθοριούχο θείο

Αφλατοξίνες

Εξασθενές χρώμιο

Τετραβρωμοδισφαινόλη-Α (TBBPA)

---2008---

Υπεροξείδιο του υδρογόνου

Ενώσεις τριβουτυλοκασσιτέρου

Τετραϋδροκανναβινόλη

Υπερχλωρικό οξύ και άλατά του

Τρενβολόνη (Τριενολόνη)

Εξαφθοριούχο ουράνιο

Μεθάνιο

Βαρύ ύδωρ

Θαλιδομίδη

Στεβιόλη και γλυκοζίτες της

Μελαμίνη

Ισοκυανικό μεθύλιο (MIC)

---2009---

Μεθαδόνη

Υδραζωτικό οξύ και άλατά του

Αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό οξύ (EDTA)

Καφεΐνη

Νικοτίνη

Ινσουλίνη

'Οζον

Ακρυλαμίδιο

Οσελταμιβίρη (Tamiflu)

Παράγοντας Ενεργοποίησης Αιμοπεταλίων (PAF)

Ακετυλοσαλικυλικό οξύ (Ασπιρίνη)

Τριφθοριούχο χλώριο

---2010---

Διμεθυλοϋδράργυρος

Ουρικό οξύ

Βενζόλιο

Κινίνη

Αδρεναλίνη (Επινεφρίνη)

Διοξίνη (TCDD)

Πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC)

Φερροκένιο

Ταξόλη (Πακλιταξέλη)

Μαγικό οξύ

Μεθανόλη

Διαιθυλαμίδιο του λυσεργικού οξέος (LSD)

---2011---

Χλωροφόρμιο

Διμεθυλοσουλφοξείδιο (DMSO)

Σύντομη Ιστορία της Χημείας (για το έτος Χημείας)

Διφθοριούχο ξένο

Αιθυλένιο

α-Τοκοφερόλη

Τρυγικό οξύ

Οξικό οξύ

Αμμωνία

Χλωριούχο νάτριο

---2012---

Γλυκόζη

Βενζο[a]πυρένιο

Μονοξείδιο του άνθρακα

Υποξείδιο του αζώτου

Πενικιλλίνη G

Στρυχνίνη

Νιτρογλυκερίνη

Υποχλωριώδες οξύ και άλατά του

---2013---

Βαρφαρίνη

Λυκοπένιο

5'-Αδενοσινο-τριφωσφορικό οξύ (ATP)

Αρτεμισινίνη

Καμφορά

Ακεταλδεΰδη

Μυρμηκικό οξύ

---2014---

Ανιλίνη

Διοξείδιο του άνθρακα

Οξείδιο του αργιλίου (Αλουμίνα)

L-Ασκορβικό οξύ (βιταμίνη C)

Όξινο και ουδέτερο ανθρακικό νάτριο

---2015---

Θειικό οξύ

Βανιλίνη

L-DOPA (Λεβοντόπα)

Γλυκίνη

---2016---

Θειικό ασβέστιο

Υδροκυάνιο και κυανιούχα άλατα

Βορικό οξύ και βορικά άλατα

'Οξινο γλουταμικό νάτριο (MSG)

Η χημική ένωση του μήνα

 [Σεπτέμβριος 2008]

 

Επιμέλεια σελίδας:

Θανάσης Βαλαβανίδης, Αναπλ. Καθηγητής - Κωνσταντίνος Ευσταθίου, Καθηγητής

 

Φυσικoχημικές ιδιότητες:

Εμφάνιση: Λευκή σκόνη ή κρύσταλλοι

Μοριακός τύπος: C13H10N2O4

Σχετική μοριακή μάζα: 258,23

Σημείο τήξης: 269-271oC

Πρακτικά αδιάλυτη στο νερό και στην αιθανόλη, διαλυτή στο DMSO μέχρι τα 25 mM (0,65 g/100 mL)

 

Θαλιδομίδη ,   (±)-N-(2,6-Διοξο-3-πιπεριδυλο)φθαλιμίδιο

 

Thalidomide ,  (±)-N-(2,6-Dioxo-3-piperidyl)phthalimide 

 

Σε παγκόσμια κλίμακα, δεν υπήρξε ποτέ άλλο φάρμακο που προκάλεσε μια τραγωδία ανάλογη με εκείνη που προκάλεσε η θαλιδομίδη.

 

Το σύντομο ιστορικό του φαρμάκου της θαλιδομίδης [Αναφ. 1]

Η θαλιδομίδη παρασκευάστηκε στα εργαστήρια της φαρμακευτικής εταιρείας Chemie Grünenthal GmbH (στο Stolberg της Ρηνανίας, στην τότε Δυτική Γερμανία) το 1953, σε μια ερευνητική προσπάθεια παρασκευής ασφαλέστερων υποκατάστατων των βαρβιτουρικών. Η θαλιδομίδη αποδείχθηκε ότι μπορούσε να δράσει ως αντιεμετικό φάρμακο κατά της πρωινής αδιαθεσίας (morning sickness) για εγκύους και ειδικότερα ως καταπραϋντικό και ως ήπιο υπνωτικό κατά της αϋπνίας. 'Αρχισε να διατίθεται στο εμπόριο από το 1957 σε περίπου 50 χώρες και με τουλάχιστον 40 διαφορετικά εμπορικά ονόματα (Distaval, Contergan, Quictoplex, κ.λπ.) μέχρι το 1961.

Εκείνη την εποχή η νομοθεσία για τα φάρμακα ήταν κατά πολύ πιο "χαλαρή" από τη σημερινή και οι τοξικολογικές και κλινικές δοκιμασίες των φαρμάκων ήταν περιορισμένες. Ιδιαίτερα περιορισμένες ήταν οι δοκιμασίες ως προς την επίδρασή τους σε έμβρυα κατά τους πρώτους μήνες της κύησης, όταν το σώμα ακόμη δεν έχει διαμορφωθεί και τα όργανά τους είναι ακόμη εξαιρετικά ευαίσθητα.

Από το 1956 και μετά άρχισε να αυξάνει ο αριθμός γεννήσεων νεογνών με μικρά και μη ανεπτυγμένα άκρα, μια κατάσταση γνωστή ως φωκομελία (phocomelia), ένα είδος τερατογένεσης κατά την οποία παρατηρείται απευθείας έκφυση των άκρων χεριών από τους ώμους και των άκρων ποδιών από την ισχιακή χώρα. Σύντομα εντοπίστηκε το αίτιο, και αυτό δεν ήταν άλλο παρά η θαλιδομίδη, που λάμβαναν οι έγκυες γυναίκες για να καταπραΰνουν σε κάποιο βαθμό τα φυσιολογικά συμπτώματα που ακολουθούν την κύηση.

    

Νεογνά και παιδιά που πάσχουν από φωκομελία εξαιτίας της λήψης από τις μητέρες τους θαλιδομίδης κατά την κύησή τους.

Στην περίοδο 1956-1962 υπολογίζεται ότι περίπου 10.000 παιδιά (κυρίως στην Ευρώπη και στον Καναδά) γεννήθηκαν με κάποιο είδος φωκομελίας, αλλά και άλλες ανωμαλίες (τύφλωση, κώφωση). Κανείς δεν γνωρίζει πόσα από τα νεογνά που γεννήθηκαν νεκρά εκείνη την περίοδο, υπήρξαν και αυτά θύματα της θαλιδομίδης. Ιδιαίτερα επικίνδυνη αποδείχθηκε η θαλιδομίδη, όταν οι μητέρες έπαιρναν το φάρμακο κατά την περίοδο των τριών πρώτων μηνών της κύησης, όταν το έμβρυο ήταν εξαιρετικά ευαίσθητο και η θαλιδομίδη απέφραξε τα αγγεία και παρεμπόδιζε έτσι τη ροή του αίματος στα αναπτυσσόμενα άκρα, προκαλώντας την ανεπαρκή έως ανύπαρκτη ανάπτυξή τους.

Αν και το πρώτο παιδί που υπέστη βλάβη από τη θαλιδομίδη (στα αυτιά) γεννήθηκε στις 25 Δεκεμβρίου του 1956, πέρασαν περίπου 4,5 χρόνια πριν ο Αυστραλός γυναικολόγος McBride από το Σύδνεϋ υποπτευθεί το φάρμακο αυτό ως αίτιο των δυσπλασιών των άκρων και των σπλάχνων τριών παιδιών που είχε δει σε ένα νοσοκομείο (Crown Street Women's Hospital). Αμέσως, ο McBride έστειλε το ακόλουθο γράμμα στο έγκυρο ιατρικό περιοδικό Lancet, τον Δεκέμβριο του 1961 (McBride WG: "Thalidomide and congenital abnormalities", Lancet 1961; ii:1358):

Σύντομα, η πληροφορία αυτή διασταυρώθηκε με παρατηρήσεις και άλλων επιστημόνων (π.χ. S. P. Ward: "Thalidomide and Congenital Abnormalities", Br Med J., 2(5305): 646-647, 1962, αρχείο PDF 1MB), οπότε η κυκλοφορία της θαλιδομίδης απαγορεύθηκε αμέσως. Η υπόθεση πήρε μεγάλη δημοσιότητα και έγινε η αιτία για τους αυστηρούς κανόνες τοξικολογικών (σε πειραματόζωα) και κλινικών (σε ανθρώπους) δοκιμασιών, που υπόκεινται σήμερα τα φάρμακα πριν επιτραπεί η κυκλοφορία τους στο εμπόριο. Επίσης υπάρχει ειδική παρακολούθηση για παρενέργειες φαρμάκων σε πολλές χώρες και μετά την κυκλοφορία τους.

Πρέπει να τονιστεί ότι σε παγκόσμια κλίμακα, δεν υπήρξε ποτέ άλλο φάρμακο που προκάλεσε καταστροφή στην έκταση που προκάλεσε η θαλιδομίδη. Εκτιμάται ότι το 40% των θυμάτων της θαλιδομίδης πέθαναν πριν από τα πρώτα τους γενέθλια. Σήμερα, μεγάλος αριθμός από τα θύματα της θαλιδομίδης που επιβίωσαν, υποστηρίζεται από ειδικούς οργανισμούς και λαμβάνουν ετησίως σημαντικές αποζημιώσεις [Αναφ. 1δ,ε].

Θα πρέπει εδώ να σημειωθεί ότι τα "παιδιά της θαλιδομίδης", όπως αργότερα ονομάστηκαν τα θύματα της θαλιδομίδης, δεν παρουσίαζαν πνευματική καθυστέρηση (εκτός από ελάχιστες περιπτώσεις) και πολλά από αυτά διακρίθηκαν και διακρίνονται σήμερα στις επιστήμες και στις τέχνες παρά τις τρομακτικές δυσκολίες που αντιμετώπισαν και αντιμετωπίζουν.

Η θαλιδομίδη στις ΗΠΑ. Η θαλιδομίδη δεν κυκλοφόρησε ποτέ στις ΗΠΑ, επειδή η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (Food and Drug Administration, FDA), μετά από εισήγηση της Dr. Frances Oldham Kelsey, η οποία θεώρησε ότι δεν είχαν πραγματοποιηθεί επαρκή πειράματα για τις πιθανές επιπτώσεις του φαρμάκου στα έμβρυα. Τα πολύ λίγα περιστατικά, που παρουσιάστηκαν στις ΗΠΑ, αφορούσαν εγκύους γυναίκες που είχαν προμηθευτεί το φάρμακο κατά τη διάρκεια κάποιου ταξιδιού τους στο εξωτερικό. Η Dr. Frances Kelsey δικαιολογημένα βραβεύθηκε από τον Πρόεδρο των ΗΠΑ Τζων Κένεντυ και η αποφασιστική αντιμετώπιση του θέματος της θαλιδομίδης ενίσχυσε το κύρος της FDA στις ΗΠΑ και σε παγκόσμιο επίπεδο [Αναφ. 2].

Αριστερά: H Dr. Frances Oldham Kelsey (1914 - ). Δεξιά: Η ίδια κατά την τελετή βράβευσής της με χρυσό μετάλλιο από τον Πρόεδρο των ΗΠΑ Τζων Κέννεντυ (Οκτώβριος του 1962) "σε αναγνώριση της ιδιαίτερης προσφοράς της προς την ανθρωπότητα... με την άρνησή της να εγκρίνει, παρά τις μεγάλες πιέσεις που της ασκήθηκαν, το τρομακτικό φάρμακο θαλιδομίδη, το οποίο προκάλεσε παραμορφώσεις σε χιλιάδες βρέφη". 

Πώς η τραγωδία της θαλιδομίδης δεν άγγιξε τις ΗΠΑ (Απόσπασμα από την Αναφ. 2α)

...Από το 1957, η πώληση της θαλιδομίδης ήταν ελεύθερη στη Γερμανία. Από το 1960, χορηγούταν σε όλη την Ευρώπη και τη Νότια Αμερική, στον Καναδά και σε άλλα μέρη του κόσμου. Για την εισαγωγή της και στις Ηνωμένες Πολιτείες, η φαρμακευτική εταιρεία Richardson-Merrell του Cincinnati, υπέβαλε αίτηση στην Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) τον Σεπτέμβριο του 1960 για να διαθέτει τη θαλιδομίδη με το εμπορικό όνομα Kevadon.

Η εξέταση της αίτησης ανατέθηκε στην Kelsey, που μόλις ένα μήνα πριν είχε διοριστεί στην FDA. 'Ηταν η πρώτη εξέταση ενός νέου φαρμάκου, που αναλάμβανε.

Σύμφωνα με τον τότε ισχύοντα νόμο η FDA είχε στη διάθεσή της 60 ημέρες για να εξετάσει μια αίτηση για την έγκριση ενός νέου φάρμακου. Εάν ο αρμόδιος εξεταστής ειδοποιούσε την εταιρεία ότι ο φάκελος της αίτησης δεν ήταν πλήρης, αυτό εκλαμβανόταν ως απόσυρση της αίτησης και η φαρμακευτική εταιρεία θα έπρεπε να υποβάλει εκ νέου την αίτηση με τα επιπλέον στοιχεία. Με κάθε νέα υποβολή το "ρολόι των 60 ημερών" ξεκινούσε πάλι από την αρχή.

Η Kelsey ανησυχούσε για το φάρμακο εξ αρχής. Το ίδιο και ο φαρμακολόγος και ο χημικός που βοηθούσαν την Kelsey στην εξέταση της αίτησης. Οι μελέτες για χρόνια τοξικότητα δεν κάλυπταν μεγάλο χρονικό διάστημα, τα δεδομένα απορρόφησης και απέκκρισης του φαρμάκου ήταν ανεπαρκή και ο έλεγχος της βιομηχανικής παραγωγής του παρουσίαζε προβλήματα. "Ανησυχούσαμε για τη μη-απορρόφηση", λέει η Kelsey. "'Οτι θα μπορούσες να χορηγήσεις μεγάλες ποσότητες σε ζώα και σε ανθρώπους χωρίς τοξικότητα. Πιστεύαμε ότι κάτω από ορισμένες συνθήκες, σε περιπτώσεις κάποιων ασθενειών ή κατά την παράλληλη λήψη άλλων φαρμάκων, που θα τροποποιούσαν την απορρόφηση, θα μπορούσε να υπάρξει τοξική δράση". Αφού η Kelsey κατέγραψε αυτά τα προβλήματα σε ένα γράμμα της προς την εταιρεία Richardson-Merrell, η εταιρεία έστειλε επιπλέον πληροφορίες, όχι όμως αρκετά καθησυχαστικές για την Kelsey.  

"Οι εκθέσεις των κλινικών μελετών έμοιαζαν περισσότερο με συστατικές επιστολές", λέει η Kelsey, "παρά με αποτελέσματα καλά σχεδιασμένων και καλά εκτελεσμένων δοκιμών".

Η Kelsey συνέχισε να ζητάει περισσότερα στοιχεία που θα αποδείκνυαν ότι το φάρμακο είναι ασφαλές και κάθε φορά το "ρολόι των 60 ημερών" ξεκινούσε πάλι από την αρχή. Ο Dr. Joseph Murray, εκπρόσωπος της εταιρείας Richardson-Merrell, άρχισε να απογοητεύεται. 'Εκανε συνεχή τηλεφωνήματα και επισκεπτόταν προσωπικά την Kelsey. Διαμαρτυρόταν στους προϊσταμένους της ότι οι ενέργειές της ήταν παράλογες, ότι μπλεκόταν στις λεπτομέρειες και καθυστερούσε αδικαιολόγητα την έγκριση του φαρμάκου. Ωστόσο, η Kelsey δεν ενέδιδε στις πιέσεις.

"Είχα αποδεχθεί το γεγονός ότι θα έρχονταν απειλές και πιέσεις από τη βιομηχανία", λέει η Kelsey. "'Ηταν κατανοητό το ότι οι εταιρείες ανησυχούσαν για την έγκριση των φαρμάκων τους"...

 

Μαθήματα από την τραγωδία της θαλιδομίδης [Αναφ. 3]

Δοκιμασίες ασφάλειας πριν από τη χορήγηση μιας φαρμακευτικής ουσίας στους ανθρώπους: Σήμερα, η προ-κλινική ανάπτυξη νέων δραστικών ουσιών περιλαμβάνει δοκιμασίες για τα εξής: (α) Οξεία τοξικότητα (π.χ. για το ήπαρ, τους νεφρούς, το νευρικό σύστημα, (β) μεταλλαξιγόνο δράση, (γ) καρκινογόνο δράση, (δ) παραμορφώσεις εμβρύων και (ε) πρόκληση στειρότητας.

Η δοκιμασίες περιλαμβάνουν έρευνα ως προς το κατά πόσο η οδός πρόσληψης ή απέκκρισης των ουσιών επιδεινώνει ή μετριάζει τις βλαπτικές δράσεις. Οι δοκιμασίες πραγματοποιούνται κυρίως σε δοκιμαστικούς σωλήνες με καλλιέργειες βακτηρίων ή σε πειραματόζωα. Σε ορισμένες περιπτώσεις πραγματοποιούνται σε αυγά και σε καλλιέργειες κυττάρων.

Τα αποτελέσματα των παραπάνω μελετών κατατίθενται στους αρμόδιους κρατικούς φορείς για έγκριση, πριν αρχίσει η χορήγηση της δραστικής ουσίας σε ανθρώπους για κλινικές μελέτες. Μετά την ολοκλήρωση της φάσης της ανάπτυξης και την υποβολή της αίτησης για έγκριση του νέου φαρμάκου, ο αρμόδιος φορέας εξετάζει εκ νέου σχολαστικά τα αποτελέσματα όλων των δοκιμασιών ασφάλειας.

Κατά τη φάση της ανάπτυξης, η δράση του νέου φαρμάκου εξετάζεται τόσο σε υγιείς, όσο και ασθενείς εθελοντές, όχι όμως σε εγκυμονούσες γυναίκες. Οι εθελόντριες, που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία και συμμετέχουν στις μελέτες, πρέπει να χρησιμοποιούν αξιόπιστα αντισυλληπτικά μέτρα.

Εδώ θα πρέπει να σημειωθεί ότι οι δοκιμές με τη θαλιδομίδη πραγματοποιήθηκαν σε ποντίκια, τα οποία όμως μεταβολίζουν το φάρμακο με διαφορετικό τρόπο απ' ό,τι οι άνθρωποι. Εκ των υστέρων πραγματοποιήθηκαν δοκιμές σε λαγούς και πιθήκους. Οι δοκιμές αυτές προκάλεσαν στα πειραματόζωα αυτά τα ίδια τρομακτικά αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν στους ανθρώπους.

Φάρμακα και εγκυμοσύνη: Κατά κανόνα η διαδικασία ανάπτυξης ενός νέου φαρμάκου τερματίζεται αν αποδειχθεί τερατογόνο. Ωστόσο, εάν πρόκειται για φάρμακο για σοβαρές ασθένειες, για τις οποίες δεν υπάρχουν ικανοποιητικά θεραπευτικές αγωγές (καρκίνος, ρευματική αρθρίτιδα), τότε η διαδικασία μπορεί να συνεχιστεί ακόμη και για φάρμακα αποδεδειγμένα ως τερατογόνα. Για να αποφευχθεί η κατά λάθος χορήγησή τους σε εγκυμονούσες γυναίκες, οι γιατροί εκπαιδεύονται ως προς τους υφιστάμενους κινδύνους σε ειδικά σεμινάρια και τα σχετικά φυλλάδια περιλαμβάνουν τις απαραίτητες προειδοποιήσεις.

Οι γιατροί μπορούν να χορηγήσουν σε γυναίκες φάρμακα με τερατογόνο δράση, εάν έχει αποκλειστεί η εγκυμοσύνη και εφόσον αυτές χρησιμοποιούν αξιόπιστα αντισυλληπτικά μέσα.

Κατά την εγκυμοσύνη (όπως και κατά την περίοδο θηλασμού), η φαρμακευτική αγωγή πρέπει να συνεχιστεί μόνο εάν υφίστανται σοβαροί ιατρικοί λόγοι που δεν επιτρέπουν τη διακοπή της για κάποιο διάστημα. Για παράδειγμα, αν μια έγκυος πάσχει από διαβήτη τύπου 1, ούτε η ίδια, ούτε το έμβρυο θα επιβιώσουν εάν διακόψει τη λήψη ινσουλίνης. Αντίθετα, στην περίπτωση αλλεργικής ρινίτιδας ή άλλων ασθενειών, καλύτερα είναι να διακοπεί η φαρμακευτική αγωγή για να αποφευχθούν κίνδυνοι για το έμβρυο.

Προσοχή επιβάλλεται όχι μόνο στα χορηγούμενα με συνταγή φάρμακα, αλλά και στα απλά φάρμακα που μπορεί κανείς να προμηθεύεται ελεύθερα χωρίς συνταγογράφηση. Η συμβουλή του γιατρού ή του φαρμακοποιού πριν τη λήψη ενός φαρμάκου είναι απαραίτητη ακόμη και για τη θεραπεία ενός απλού πονοκέφαλου.

Γενικά για την ασφάλεια των φαρμάκων: Στην Ευρώπη και σχεδόν σε όλες τις χώρες του κόσμου, φάρμακα πωλούνται μόνο εφόσον η αποτελεσματικότητά τους δοκιμαστεί διεξοδικά, όπως επίσης η ανεκτικότητά τους, η ποιότητα της φάσης ανάπτυξης και εφόσον τελικά εγκριθούν από τον αρμόδιο φορέα, μετά την εξέταση όλων των αποτελεσμάτων των δοκιμών.

Μετά την έγκριση ενός φαρμάκου, η κατασκευάστρια εταιρεία είναι υποχρεωμένη να ενημερώνεται για τυχόν προβλήματα σε στενή συνεργασία με τις αρμόδιες αρχές και κάθε περιστατικό ανεπιθύμητης δράσης πρέπει να διερευνάται διεξοδικά. Στις περιπτώσεις αυτές, οι αρμόδιες αρχές έχουν τη δυνατότητα ανά πάσα στιγμή να ενημερώσουν γιατρούς και φαρμακοποιούς για να περιορίσουν το εύρος των περιπτώσεων που απαιτούν χορήγηση του φαρμάκου ή να το αποσύρουν πλήρως από τα φαρμακεία.

Τα τελευταία χρόνια οι διάφοροι οργανισμοί ασφάλειας τροφίμων και φαρμάκων έχουν σύστημα ενημέρωσης καταναλωτών και απόσυρσης, όπως η FDA, Center for Drug Evaluation and Research FDA, Recalls and Market Withdrawals and Safety Alerts (http://www.fda.gov/opacom/7alerts.html). Επίσης, υπάρχουν διάφοροι διαδικτυακοί τόποι με πληροφορίες για απόσυρση φαρμάκων και παρενεργειών (www.adrugrecall.com).

Στην Ελλάδα: Στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΟΦ) υπάρχει ειδική Διεύθυνση Φαρμακοεπαγρύπνησης, η οποία καταγράφει και αξιολογεί περιπτώσεις παρενεργειών από τη χρήση των φαρμάκων και λαμβάνει τα απαραίτητα μέτρα, ενώ όλες οι εταιρείες που κυκλοφορούν φαρμακευτικά σκευάσματα είναι υποχρεωμένες να έχουν Υπεύθυνο Φαρμακοεπαγρύπνησης (βλέπε: (α) Εγκύκλιο ΕΟΦ 38889/11-06-2008, (β) "Φαρμακοεπαγρύπνηση: Σύνοψη υποχρεώσεων κατόχων αδείας κυκλοφορίας φαρμακευτικών προϊόντων & χορηγών κλινικών μελετών", αρχείο PDF, 554 KB). Ο ΕΟΦ λαμβάνει τις περισσότερες πληροφορίες τις σχετικές με την ασφάλεια φαρμάκων από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (European Medicines Agency, EMEA).

 

Σύνθεση της θαλιδομίδης

Η σύνθεση της θαλιδομίδης είναι απλή και οι απαιτούμενες πρώτες ύλες είναι φθηνές. Η σύνθεση πραγματοποιείται σε τρία στάδια: (α) γλουταμικό οξύ αντιδρά με φθαλικό ανυδρίτη με σχηματισμό του αντίστοιχου φθαλιμιδικού παραγώγου, (β) το φθαλιμιδικό παράγωγο του γλουταμικού οξέος υπόκειται σε αφυδάτωση (με οξικό ανυδρίτη) και το τμήμα του γλουταμικού οξέος κυκλοποιείται προς φθαλιμιδικό παράγωγο του γλουταρικού ανυδρίτη και (γ) το φθαλιμιδικό παράγωγο του γλουταρικού ανυδρίτη συντήκεται με ουρία παρέχοντας το τελικό προϊόν. Οι αντιδράσεις συνοψίζονται ως εξής [από την Αναφ. 4]:

Το αριστερό τμήμα (φθαλιμιδική ομάδα) του μορίου της θαλιδομίδης θεωρήθηκε ως κυρίως υπεύθυνο για την τερατογόνο δράση της, ενώ το δεξιό τμήμα (γλουταριμιδική ομάδα), που έχει παραπλήσια δομή με τα βαρβιτουρικά φάρμακα, θεωρήθηκε ως υπεύθυνο για τις καταπραϋντικές της ιδιότητες [Αναφ. 5].

 

Οπτικά ισομερή της θαλιδομίδης

Η θαλιδομίδη λόγω του οπτικά ενεργού άνθρακα (σημειώνεται με '*') βρίσκεται σε δύο εναντιομερείς μορφές και αποτελεί τυπικό παράδειγμα ουσίας της οποίας τα δύο εναντιομερή εμφανίζουν τελείως διαφορετική φαρμακολογική δράση: Η S-(-) μορφή ήταν υπεύθυνη για την τερατογόνο δράση της, ενώ η R-(+) μορφή εμφανίζει την επιθυμητή καταπραϋντική δράση. 

Ωστόσο, διαπιστώθηκε ότι ακόμη και αν ακόμη είχε πραγματοποιηθεί ο διαχωρισμός της θαλιδομίδης στους δύο οπτικούς αντίποδες και χορηγούταν μόνο η R-μορφή, αυτή στο pH του στομάχου θα υφίστατο ρακεμίωση σε διάστημα λίγων ωρών και επομένως ούτε αυτή θα ήταν ασφαλής [Αναφ. 6].

Μεταλλαξιγόνες ιδιότητες της θαλιδομίδης

Η γλουταριμιδική ομάδα του μορίου της θαλιδομίδης φαίνεται ότι μπορεί να σχηματίσει σύμπλοκα εκ παρεμβολής (intecalates) με το DNA, συνδεόμενη με δεσμούς υδρογόνου κυρίως με τη βάση γουανίνη.  Το γεγονός  αυτό συνεπάγεται αδυναμία σύνθεσης ορισμένων πρωτεϊνών και ερμηνεύει σε κάποιο βαθμό, μέσω μιας πολύπλοκης αλληλουχίας γεγονότων την αντιαγγειογενετική και την τερατογόνο δράση του φαρμάκου [Αναφ. 7].

Θα πρέπει εδώ να σημειωθεί ότι έχει διαπιστωθεί (1990) πειραματικά, ότι σε μοριακό επίπεδο η θαλιδομίδη προσβάλει τη δευτερογενή δομή του εμβρυονικού DNA ποντικιών πιθανώς μέσω οξειδωτικής δράσης της στο DNA. Το γεγονός αυτό θα προσέδιδε στη θαλιδομίδη μεταλλαξιγόνες ιδιότητες. Η μεταλλαξιγόνος δράση της φάνηκε να γίνεται πιθανή και από το γεγονός ότι υπήρξαν περιπτώσεις γέννησης παιδιών με φωκομελία από πατέρες - θύματα της θαλιδομίδης [Αναφ. 8α], ωστόσο μελέτη που ακολούθησε αμφισβητεί τις μεταλλαξιγόνες ιδιότητες της ουσίας [Αναφ. 8β].  

Ερμηνεία της διαφορετική δράσης της S-θαλιδομίδης σε σχέση εκείνη της R-θαλιδομίδης

Το επόμενο απόσπασμα από το άρθρο των Stephens TD, Bunde CJW, Fillmore BJ: "COMMENTARY: Mechanism of action in thalidomide teratogenesis" [Αναφ. 7β] παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον επειδή παρέχει μια ερμηνεία της διαφορετικής δράσης των δύο εναντιομερών μορφών της θαλιδομίδης σε μοριακό επίπεδο:

"... Εξέταση με υπό κλίμακα μοντέλο DNA (Carolina Biological, DNA model Kit B) και υπό κλίμακα μοντέλων της θαλιδομίδης και σχετικών μοντέλων (προϊόντων, υδρόλυσης, τομών από ένα άλλο μοντέλο DNA) έδειξε ότι δεν υπάρχει αρκετός χώρος για τη θαλιδομίδη και τους κύριους μεταβολίτες της για να παρεμβληθούν στη μικρή αύλακα του διπλού έλικα του DNA, λόγω του περιορισμένου χώρου μεταξύ των νουκλεοτιδίων και της σακχαροφωσφορικής "ραχοκοκαλιάς". H S-θαλιδομίδη με τη γλουταριμιδική ομάδα ελαφρά στραμμένη (περίπου 30°) ως προς το επίπεδο του φθαλιμιδικής ομάδας, προσαρμόζεται καλά στη μεγάλη αύλακα του DNA στις θέσεις των πουρινών, εφόσον η γλουταριμιδική ομάδα κατευθύνεται προς το 3' άκρο της σακχαροφωσφορικής ραχοκοκαλιάς. Με τον προσανατολισμό αυτό, το οξυγόνο του κάθε καρβονυλίου της γλουταριμιδικής ομάδας απομακρύνεται από τη σακχαροφωσφορική ραχοκοκαλιά. Ωστόσο, η S-θαλιδομίδη δεν προσαρμόζεται εάν η γλουταριμιδική ομάδα κατευθύνεται προς το 5' άκρο λόγω χωρικών περιορισμών μεταξύ των καρβονυλίων της γλουταριμιδικής ομάδας και της σακχαροφωσφορικής ραχοκοκαλιάς. Η R-θαλιδομίδη, που δεν είναι τερατογόνος, δεν προσαρμόζεται με τη γλουταριμιδική ομάδα της προς την κατεύθυνση του 5' άκρου λόγω των ίδιων χωρικών περιορισμών με εκείνους της S-θαλιδομίδης. Επιπλέον, όταν η γλουταριμιδική ομάδα της R-θαλιδομίδης κατευθύνεται προς το 3' άκρο του του DNA, το οξυγόνο ενός καρβονυλίου του γλουταριμιδικού δακτυλίου πλησιάζει πολύ προς τη σακχαροφωσφορική ραχοκοκαλιά. Επομένως, η R-θαλιδομίδη φαίνεται ότι, ανεξάρτητα της κατεύθυνσής της, δεν προσαρμόζεται στη μεγάλη αύλακα του DNA."

Δομές της S- και της R-θαλιδομίδης συγκρινόμενες με την ομάδα γουανίνης-δεοξυριβόζης (δεοξυγουανοσίνη) του DNA. Η γλουταριμιδική ομάδα της θαλιδομίδης βρίσκεται μπροστά από την οθόνη, ενώ η σακχαροφωσφορική ραχοκοκαλιά του DNA (δηλ. η εναλασσόμενη αλληλουχία δεοξυριβόζης -  φωσφορικής ομάδας) βρίσκονται πίσω από την οθόνη. Και τα δύο καρβονύλια της S-θαλιδομίδης εξέχουν από το επίπεδο της δεοξυγουανοσίνης και της ραχοκοκαλιάς, ενώ το ένα μόνο καρβονύλιο της R-θαλιδομίδης βρίσκεται μπροστά από τη δεοξυγουανοσίνη και τη σακχαροφωσφορική ραχοκοκαλιά και το άλλο βρίσκεται πίσω, ερχόμενο σε στενότερη επαφή με τη δεοξυγουανοσίνη. [Από την Αναφ. 7β]

 

Η θαλιδομίδη ως φάρμακο για άλλες ασθένειες [Αναφ. 9].

Γεωγραφική κατανομή της νόσου της λέπρας: Περιπτώσεις / 100.000 κατοίκους, δεδομένα του 2003 από τον Διεθνή Οργανισμό Υγείας (WHO).

Παρά την αρνητική εικόνα που δημιούργησε η θαλιδομίδη και την τραγωδία των χιλιάδων παιδιών, οι έρευνες πάνω στις φαρμακολογικές ιδιότητές της συνεχίσθηκαν. H θαλιδομίδη αποδείχθηκε ότι διαθέτει έντονη αντιαγγειογενετική (antiangiogenic) δράση, δηλαδή διαθέτει την ικανότητα να αναστέλλει την ανάπτυξη αγγείων. Ακριβώς αυτή η ιδιότητά της είναι εκείνη που προκαλούσε τις βλάβες στα έμβρυα, αφού δεν επέτρεπε τη δημιουργία αγγείων που θα οδηγούσαν στην ανάπτυξη των άκρων. 

Η αντιαγγειογενετική δράση της θαλιδομίδης αξιοποιήθηκε για τη μάχη εναντίον των καρκινικών όγκων. Η αντιαγγειογενετική θεραπεία βασίζεται στη νέκρωση των καρκινικών κυττάρων ενός όγκου με παρεμπόδιση της ανάπτυξης αιμοφόρων αγγείων, που θα τον τροφοδοτούσαν με θρεπτικά συστατικά μέσω του αίματος.

Θαλιδομίδη και λέπρα.ταν ήδη γνωστό ότι η θαλιδομίδη προκαλούσε καταπράυνση ή νάρκωση και επιπλέον διέθετε αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. Το 1965 ο Ισραηλινός δερματολόγος o Jacob Sheskin, χρησιμοποίησε το φάρμακο σε ένα ασθενή με λέπρα και σε μικρό χρονικό διάστημα πέτυχε μείωση των φλεγμονών και θεραπείας του λεπρικού οζώδους ερυθήματος (erythema nodosum leprosum, ENL). Η έρευνα συνεχίσθηκε από την ανοσολόγο Gilla Kaplan (Rockefeller University of New York City) και το 1991 η θαλιδομίδη αποδείχθηκε ότι αποτελεί εξαιρετικό φάρμακο για τη λέπρα και δοκιμάστηκε με επιτυχία σε διάφορες χώρες, όπου ακόμα ενδημεί η νόσος και ιδιαίτερα στη Βραζιλία [Αναφ. 10].

Θαλιδομίδη και πολλαπλό μυέλωμα. Η θαλιδομίδη έχει δείξει θετικά αποτελέσματα στη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος, ενός είδους καρκίνου που αναπτύσσεται από τα πλασματοκύτταρα του μυελού των οστών.

Η δράση της θαλιδομίδης είναι πολλαπλή και οφείλεται στην παρεμπόδιση διάφορων βιοχημικών παραγόντων που ευνοούν την ανάπτυξη της κακοήθους νεοπλασίας:

(α) Παρεμποδίζει τον σχηματισμό του παράγοντα ανάπτυξης ινοβλαστών (fibroblast growth factor, bFGF) και του παράγοντα ανάπτυξης ενδοθηλιακών κυττάρων (endothelial growth factor, VEGF). Οι παράγοντες αυτοί είναι βασικοί πρωταγωνιστές των μηχανισμών πολλαπλασιασμού και διαφοροποίησης των κυττάρων και προάγουν την αγγειογένεση.

(β) Παρεμποδίζει την ανάπτυξη και επιβίωση των στρωματικών κυττάρων (stromal cells) του μυελού των οστών. Πρόκειτα για τα κύτταρα που αποτελούν τη βάση στήριξης των βιολογικών ιστών. Η αλληλεπίδραση στρωματικών και καρκινικών κυττάρων παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη των καρκινικών όγκων.

Λεναλιδομίδη

(γ) Προκαλεί αλλαγές στη δραστικότητα των κυτοκινών, όπως της κυκλοξυγενάσης-2, παρεμποδίζει την παραγωγή του παράγοντα νέκρωσης όγκων (Tumor Necrosis Factor-alpha, TNF) και αποδιοργανώνει τη δράση της ιντερλευκίνης 6 (IL-6). Οι κυτοκίνες (ή κυτταροκίνες) είναι πρωτεΐνες-αγγελιαφόροι που, όπως και οι ορμόνες, χρησιμεύουν στο να επικοινωνούν τα κύτταρα μεταξύ τους για να αντιμετωπίσουν μολύνσεις και καρκινικούς όγκους. Διαθέτουν ευρύτερο φάσμα δράσεων και πηγών προέλευσης, σε αντίθεση με τις ορμόνες που παράγονται από συγκεκριμένα όργανα. Ωστόσο, χρόνια υπερπαραγωγή κυτοκινών οδηγεί σε ανεπιθύμητες καταστάσεις. 'Ετσι, υπερπαραγωγή του TNF-α έχει συνδεθεί με ρευματοειδή αρθρίτιδα, σκλήρυνση κατά πλάκας, σηπτικό σοκ, λέπρα και φυματίωση.

(δ) Τροποποιεί την έκφραση των μορίων σύμφυσης που βρίσκονται στα κακοήθη κύτταρα του μυελού των οστών.

(ε) Ενεργοποιεί τα Τ-κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος.

'Ολες αυτές οι δράσεις έχουν μελετηθεί, παίζουν θεμελιώδη ρόλο στην ανάπτυξη κακοήθων νεοπλασιών και καθιστούν τη θαλιδομίδη αποτελεσματικό φάρμακο για αυτό το είδος καρκίνου. Το φάρμακο κυκλοφορεί με την εμπορική ονομασία Thalomid [Αναφ. 11]. Επίσης πέραν της θαλιδομίδης, έχουν κυκλοφορήσει φάρμακα δομικώς ανάλογα προς αυτήν, όπως η λεναλιδομίδη (με το εμπορικό όνομα Revlimid), η οποία έχει βρεθεί ότι είναι κατά 50.000 φορές δραστικότερη της θαλιδομίδης ως προς την παρεμπόδιση της παραγωγής του TNF-α  [Αναφ. 12].

Θαλιδομίδη και σάρκωμα του Kaposi. Οι αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες της θαλιδομίδης την έχουν κάνει ένα από τα φάρμακα που εξετάζονται (σχετικά πρόσφατα) για την καταπολέμηση του AIDS και στις περιπτώσεις όπου έχει αναπτυχθεί το σάρκωμα Kaposi (Kaposi's sarcoma, KS). Σε μια σχετικά πρόσφατη δημοσίευση επιβεβαιώνεται η δράση της θαλιδομίδης σε περιπτώσεις KS που δεν συνδέονται με τη νόσο AIDS [Αναφ. 13].

 

Για τα θύματα της θαλιδομίδης (τότε και σήμερα) από το YouTube

 

 

 Βιβλιογραφία - Πηγές από το Διαδίκτυο

  1. (α) Wikipedia: "Thalidomide". (β) Rouhi M (American Chemical Society, Chemical & Engineering News): "Thalidomide" (2005). (γ) DRUGSAFETY.CO: "Thalidomide: Drug safety during pregnancy and breastfeeding". (δ) Thalidomide UK, Lenz W: "The history of thalidomide". (ε) The Thalidomide Trust.

  2. (α) Bren L (US Food and Drug Administration, FDA Consumer magazine, March-April 2001): "Frances Oldham Kelsey: FDA medical reviewer leaves her mark on history". (β) National Institute of Health: "Biography: Dr. Frances Kathleen Oldham Kelsey". (γ) Wikipedia: "Frances Oldham Kelsey".

  3. VFA (German Association of Research-Based Pharmaceutical Companies): "Lessons from the Thalidomide Disaster".

  4. Muller GW, Konnecke WE, Smith AM, Khetani VD: "A concise two-step synthesis of thalidomide", Organic Process Research & Development, 3:139-140, 1999.

  5. Tseng S, Pak G, Washenik K, Pomeranz MK, Shupack JL: "Rediscovering thalidomide: a review of its mechanism of action, side effects, and potential uses", J Am Acad Dermatol. 35(6):969-79, 1996 (PubMed).

  6. (α) Lingham A (University of Bristol, School of Chemistry): "The molecule of the Month: Thalidomide". (β) Nelms S, Echeverria K, Otuke C, Eyambe D (Richland College): "The chemistry of thalidomide".

  7. (α) Stephens TD (Thalidomide Victims Association of Canada): "Thalidomide mechanism (a response letter)". (β) Stephens TD, Bunde CJW, Fillmore BJ: "COMMENTARY: Mechanism of action in thalidomide teratogenesis", Biochemical Pharmacology, 59:1489-1499, 2000.

  8. (α) McBride WG, Read AP: "Thalidomide may be a mutagen", BMJ  308:1635-1636, 1994. (β) Ashby J, Tinwell H, Callander RD, Kimber I, Clay P, Galloway SM, Hill RB, Greenwood SK, Gaulden ME, Ferguson MJ, Vogel E, Nivard M, Parry JM, Williamson J, Thalidomide: "Lack of mutagenic activity across phyla and genetic endpoints", Mutat Res 396:45-64, 1997 (PubMed).

  9. Perri III AJ, Hsu S: "A review of thalidomide's history and current dermatological applications", Dermatology Online Journal 9(3):5, 2003.

10. (α) Penna GO, Martelli CMT, Stefani MMA, Macedo VO, Maroja MdF, Chaul A: "Thalidomide in the treatment of erythema nodosum leprosum (ENL): systematic review of clinical trials and prospects of new investigations", Anais Brasileiros de Dermatologia 80(5):5, 2005. (β) Brinley M (University of Medicine & Dentistry of New Jersey, UMDNJ): "Real World Medicine" (2006).

11. (α) Multiple Myeloma Research Foundation: "Thalidomide (Thalomid). What it is and how it works". (β) U.S. Food and Drugs Administration: "FDA Approves Thalomid (thalidomide) to treat multiple myeloma". (γ) International Myeloma Foundation: "The IMF advocates formal approval of Thalomid(R) for myeloma".

12. (α) National Cancer Institute: "Lenalidomide Effective in Multiple Myeloma" (Ιούνιος 2006). (β) Wikipedia: "Lenalidomide".

13. (α) National Cancer Institute: "Thalidomide shows activity against AIDS-related Kaposi's sarcoma". (β) Rubegni P, Sbano P, De Aloe G, Flori ML, Fimiani M.: "Thalidomide in the treatment of Kaposi's sarcoma", Dermatology 215:240-244, 2007 (PubMed). (γ) Shetty K: "Current role of thalidomide in HIV-positive patients with recurrent aphtous ulceration", Gen Dent 55:537-542, 2007 (PubMed).

 

'Αλλες πηγές από το Διαδίκτυο σχετικές με τα θύματα της θαλιδομίδης

Marquard E, Fisk JR (The Association of Children Prosthetic-Orthotic Clinics, ACPOC, 1992): "Thalidomide Children; Thirty Years Later".

BBC, on this day: "1968: Damages for thalidomide children".

Mokhiber R: "The tragic children of thalidomide", Corporate Crime & Violence, 8(4), 1987.

Flintoff  J-P (TimesOnLine): "Thalidomide: the battle for compensation goes on" (March, 2008).

 

Πηγές από το Διαδίκτυο σχετικές με τη Νομοθεσία και τις Υπηρεσίες για τα Φάρμακα

European Medicines Agency.

Food and Drug Administration (FDA, USA).

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων (ΕΟΦ, Ελλάδα).

 

 

 

 

Αποποίηση ευθυνών: Έχει καταβληθεί κάθε προσπάθεια για να εξασφαλισθεί η ορθότητα των πληροφοριών που περιλαμβάνονται σε αυτή τη σελίδα, ωστόσο ο έχων την επιμέλεια της σελίδας αυτής και το Τμήμα Χημείας δεν αναλαμβάνουν τη νομική ευθύνη για τυχόν σφάλματα, παραλείψεις ή ανακριβείς πληροφορίες. Επιπλέον, το Τμήμα Χημείας δεν εγγυάται την ορθότητα των αναφερόμενων σε εξωτερικές ιστοσελίδες, ούτε η αναφορά μέσω συνδέσμων (links) στις ιστοσελίδες αυτές, υποδηλώνει ότι το Τμήμα Χημείας επικυρώνει ή καθ' οιονδήποτε τρόπο αποδέχεται το περιεχόμενό τους.