Οι μέχρι σήμερα

 

Οι μέχρι σήμερα "Ενώσεις του Μήνα"

 

---2006---

Υπερφθοροοκτανοϊκό οξύ (PFOA)

Ασπαρτάμη

Φυλλικό οξύ

Φθαλικός δι-(2-αιθυλoεξυλo) εστέρας (DEHP)

Δεκαμεθυλοκυκλοπεντασιλοξάνιο

Γενιπίνη

Ιματινίβη (Glivec)

Καψαϊκίνη

DDT

---2007---

Ρεσβερατρόλη

Ισιλίνη

Ελαιοευρωπεΐνη

Δενατόνιο (Bitrex)

ω-3 & ω-6 λιπαρά οξέα

Οκτανιτροκυβάνιο

cis-Διαμμινοδιχλωρολευκόχρυσος (Cisplatin)

Αβοβενζόνη

Εξαφθοριούχο θείο

Αφλατοξίνες

Εξασθενές χρώμιο

Τετραβρωμοδισφαινόλη-Α (TBBPA)

---2008---

Υπεροξείδιο του υδρογόνου

Ενώσεις τριβουτυλοκασσιτέρου

Τετραϋδροκανναβινόλη

Υπερχλωρικό οξύ και άλατά του

Τρενβολόνη (Τριενολόνη)

Εξαφθοριούχο ουράνιο

Μεθάνιο

Βαρύ ύδωρ

Θαλιδομίδη

Στεβιόλη και γλυκοζίτες της

Μελαμίνη

Ισοκυανικό μεθύλιο (MIC)

---2009---

Μεθαδόνη

Υδραζωτικό οξύ και άλατά του

Αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό οξύ (EDTA)

Καφεΐνη

Νικοτίνη

Ινσουλίνη

'Οζον

Ακρυλαμίδιο

Οσελταμιβίρη (Tamiflu)

Παράγοντας Ενεργοποίησης Αιμοπεταλίων (PAF)

Ακετυλοσαλικυλικό οξύ (Ασπιρίνη)

Τριφθοριούχο χλώριο

---2010---

Διμεθυλοϋδράργυρος

Ουρικό οξύ

Βενζόλιο

Κινίνη

Αδρεναλίνη (Επινεφρίνη)

Διοξίνη (TCDD)

Πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC)

Φερροκένιο

Ταξόλη (Πακλιταξέλη)

Μαγικό οξύ

Μεθανόλη

Διαιθυλαμίδιο του λυσεργικού οξέος (LSD)

---2011---

Χλωροφόρμιο

Διμεθυλοσουλφοξείδιο (DMSO)

Σύντομη Ιστορία της Χημείας (για το έτος Χημείας)

Διφθοριούχο ξένο

Αιθυλένιο

α-Τοκοφερόλη

Τρυγικό οξύ

Οξικό οξύ

Αμμωνία

Χλωριούχο νάτριο

---2012---

Γλυκόζη

Βενζο[a]πυρένιο

Μονοξείδιο του άνθρακα

Υποξείδιο του αζώτου

Πενικιλλίνη G

Στρυχνίνη

Νιτρογλυκερίνη

Υποχλωριώδες οξύ και άλατά του

---2013---

Βαρφαρίνη

Λυκοπένιο

5'-Αδενοσινο-τριφωσφορικό οξύ (ATP)

Αρτεμισινίνη

Καμφορά

Ακεταλδεΰδη

Μυρμηκικό οξύ

---2014---

Ανιλίνη

Διοξείδιο του άνθρακα

Οξείδιο του αργιλίου (Αλουμίνα)

L-Ασκορβικό οξύ (βιταμίνη C)

Όξινο και ουδέτερο ανθρακικό νάτριο

---2015---

Θειικό οξύ

Βανιλίνη

L-DOPA (Λεβοντόπα)

Γλυκίνη

---2016---

Θειικό ασβέστιο

Υδροκυάνιο και κυανιούχα άλατα

Βορικό οξύ και βορικά άλατα

'Οξινο γλουταμικό νάτριο (MSG)

Η χημική ένωση του μήνα

 [Ιούλιος - Αύγουστος 2013]

 

Επιμέλεια σελίδας:

Θανάσης Βαλαβανίδης, Καθηγητής - Κωνσταντίνος Ευσταθίου, Καθηγητής

 

Φυσικoχημικές ιδιότητες [Αναφ. 1]:

Εμφάνιση: Βελονοειδείς κρύσταλλοι

Μοριακός τύπος: C15H22O5

Σχετική μοριακή μάζα: 282,34

Σημείο τήξεως: 156-157ºC, 152-157ºC

Πυκνότητα: 1,24 ± 0,1 g/cm³

[α]D17=+66,3º (c = 1,64 σε CHCl3)

Διαλυτότητα στο νερό (mg/mL): 0,084 (25ºC), 0,113 (37ºC) [Αναφ. 1δ]

Διαλυτή στους περισσότερους απρωτικούς διαλύτες.

Ελαφρά διαλυτή σε έλαια.

LD50 σε ποντικούς (mg/kg): 5105 από το στόμα, 2800 ενδομυικώς, 1558 ενδοπεριτοναϊκώς (Koch).

LD50 σε ποντικούς, αρουραίους (mg/kg): 4228, 5576 από το στόμα, 3840, 2571 ενδομυικώς (China Cooperative Research Group on Qinghaosu).

Ανθελονοσιακό φάρμακο.

IUPAC systematic name: (3R-(3α,5αβ,6β,8αβ,9α,12β,12α-R,5aS,6R, 8aS, 9R,12S,12a-R*)-octahydro-3,6,9-trimethyl-3,12-epoxy-12H-pyrano[4,3-j]-1,2-benzodioxepin-10(3H)-one

Άλλες ονομασίες: αρτεαννουίνη (arteannuin), κινγκχάο-σου (qinghaosu)

 

Αρτεμισινίνη 

Artemisinin

 

'Ενα φάρμακο, δώρο της πανάρχαιας κινεζικής ιατρικής επιστήμης προς την ανθρωπότητα, ένα ανθελονοσιακό φάρμακο που έχει σώσει τη ζωή εκατομμυρίων ανθρώπων

 

Γενικά για την αρτεμισινίνη

 

Αρίθμηση ατόμων C και Ο και στερεοχημεία του μορίου της αρτεμισινίνης.

Η αρτεμισινίνη (artemisinin) ή Qing hao su στην κινεζική γλώσσα, είναι η φαρμακευτικώς δραστική ουσία του παραδοσιακού ανθελονοσιακού εκχυλίσματος του πολυετούς φυτού Αρτεμισία το αψίνθιο (Artemisia Absinthium). Τα συνδυαστικά φαρμακευτικά σκευάσματα που βασίζονται στην αρτεμισινίνη ανήκουν στα φάρμακα πρώτης γραμμής για τη θεραπεία της ελονοσίας που οφείλεται στο παράσιτο Plasmodium falciparum. Σε αντίθεση με τη κινίνη, αλλά και άλλα συνθετικά ανθελονοσιακά φάρμακα, η αρτεμισινίνη δεν περιέχει στο μόριό της άζωτο (δεν είναι αλκαλοειδές, αλλά τερπενική ένωση) και η τοξικότητά της είναι συγκριτικά ελάχιστη.

Τα συνδυαστικά φάρμακα, δηλαδή μίγματα ημισυνθετικών παραγώγων της αρτεμισινίνης και συνθετικών ανθελονοσιακών φαρμάκων, έχουν εγκριθεί από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (World Health Organization, WHO) και το Αμερικανικό Κέντρο Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων (Center for Diseases Control and Prevention, CDC) για τη θεραπεία της ελονοσίας.

Η ασκαριδόλη, μια τερπενική ένωση που απομονώθηκε το 1911 από το φυτό Chenopodium ambrosioides, υπήρξε η πρώτη γνωστή φυσική υπεροξειδική ένωση.

Ο WHO δεν προτείνει τη χρήση μόνης της αρτεμισινίνης ως φαρμάκου, επειδή παρατηρήθηκε ότι τα παράσιτα της ελονοσίας αναπτύσσουν ανθεκτικότητα απέναντί της. Στη θέση της προτείνει τη χορήγηση ημισυνθετικών παραγώγων της σε συνδυασμό με άλλα συνθετικά ανθελονοσιακά φάρμακα, ένα θεραπευτικό σχήμα ευρύτερα γνωστό ως συνδυαστική θεραπεία αρτεμισινίνης (artemisinin combination therapy, ACT) [Αναφ. 2].

Δομικά χαρακτηριστικά της αρτεμισινίνης. Από χημική άποψη η αρτεμισινίνη είναι λακτόνη ενός σεσκιτερπενίου (sesquiterpene lactone ) [σεσκιτερπένια -από τη σανσκριτική ρίζα sesqui: ένα και μισό] δηλαδή μιας τερπενικής ένωσης προερχόμενη από 3 μόρια ισοπρενίου (C5H8).

Στο μόριο της αρτεμισινίνης υπάρχει μια γέφυρα υπεροξειδικού δεσμού (ενδοϋπεροξείδιο), η οποία είναι δομικό χαρακτηριστικό αρκετά ασυνήθιστο για φυσικό προϊόν. Αυτός ο εσωτερικός υπεροξειδικός δεσμός θεωρείται ως ο κύριος υπεύθυνος για τη φαρμακευτική δράση της ένωσης. Η δράση αυτή αποδίδεται στον σχηματισμό δραστικών ελεύθερων ριζών και για τον λόγο αυτό, το φάρμακο δρα σε περιβάλλον πλούσιο σε σίδηρο (αιμοσφαίρια) ο οποίος καταλύει τη διάσπαση του υπεροξειδικού δεσμού.

Στο μόριο της αρτεμισινίνη υπάρχουν 6 κέντρα ασυμμετρίας και επομένως αναμένεται -θεωρητικώς τουλάχιστον- η ύπαρξη 26 = 64 χειραλικών μορφών της, ωστόσο στην πράξη πολλές από αυτές είναι ουσιαστικώς αδύνατον να υπάρξουν, λόγω της σύνθετης δομής του μορίου στον χώρο. Η αρίθμηση των ατόμων άνθρακα και οξυγόνων της αρτεμισινίνης δείχνεται στο παραπλεύρως σχήμα και η χημική της ονομασία είναι: (3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-οκταϋδρο-3,6,9-τριμεθυλο-3,12-εποξυ-12H-πυρανο[4,3-j]-1,2-βενζοδιοξεπιν-10(3H)-όνη.

Ελονοσία [Αναφ. 3]

Η ελονοσία (malaria, από το: mal + aria: κακός αέρας) είναι λοιμώδης νόσος, που διαρκεί μεγάλο χρονικό διάστημα με υφέσεις και εξάρσεις και χαρακτηρίζεται από υποτροπιάζοντα πυρετό, έντονα ρίγη, κεφαλαλγία, έντονη εξάντληση, διόγκωση του σπλήνα και αναιμία. Η ελληνική ονομασία της νόσου προέρχεται από τις λέξεις έλος και νόσος, καθώς ήταν γνωστό από την αρχαιότητα ότι η νόσος ήταν ιδιαίτερα διαδεδομένη στις ελώδεις περιοχές. Ελονοσία προκαλείται από παρασιτικά πρωτόζωα του γένους Πλασμώδιο (Plasmodium), τα οποία μεταφέρονται στον άνθρωπο μόνο από τα θηλυκά κουνούπια του γένους Ανωφελής (Anopheles). Τα πλασμώδια που μπορούν να προκαλέσουν ελονοσία στον άνθρωπο είναι τα πλασμώδια των ειδών P. falciparum, P. malariae, P. ovale, P. vivax, κ.α.

Τα πλασμώδια δεν παρασιτούν μόνο στον άνθρωπο, αλλά και σε πολλά άλλα ζώα. Το είδος P. falciparum είναι το ευρύτερα διαδεδομένο από όλα τα άλλα είδη πλασμωδίων, προκαλεί τις περισσότερες λοιμώξεις, παρουσιάζει αντίσταση στα συνήθη ανθελονοσιακά φάρμακα και είναι και το πιο επικίνδυνο, καθώς αποτελεί την αιτία της πλειονότητας των θανάτων από ελονοσία. Η σοβαρότητα της ασθένειας που προκαλείται από αυτό το είδος οφείλεται στην ικανότητά του να τροποποιεί την επιφάνεια των ερυθρών αιμοσφαιρίων με εισαγωγή πρωτεϊνών με ενζυματική δράση (πρωτεϊνάσες κυστεΐνης και ασπαρτικού οξέος) που διασπούν την αιμοσφαιρίνη σε αμινοξέα και αίμα.

Το μεγάλο πρόβλημα με την ελονοσία είναι η διαφοροποίηση των διαφόρων πλασμωδίων από περιοχή σε περιοχή. 'Ετσι, ένα ανθελονοσιακό φάρμακο που καταπολεμά αποτελεσματικά την ελονοσία σε μια περιοχή (επαρχία χώρας, χώρα, ήπειρο) μπορεί να είναι τελείως αναποτελεσματικό σε μια άλλη, με αποτέλεσμα να είναι τελικά η ελονοσία να συνιστά ένα δυσεπίλυτο επιδημιολογικό γρίφο.

Το πλασμώδιο falciparum είναι υπεύθυνο για τις περισσότερες περιπτώσεις ελονοσίας κυρίως της Αφρικής. Αποτελεί το πλέον επικίνδυνο πλασμώδιο ελονοσίας. Κουνούπι Anopheles gambiae. Ο κυριότερος ξενιστής του P. falciparum, στις υποσαχάριες χώρες της Αφρικής. Ο άθλος του Ηρακλή με τη Λερναία Ύδρα πιστεύεται ότι αποτελεί ένα μύθο που σχετίζεται με την αδιάκοπη πάλη των αρχαίων Ελλήνων με την ελονοσία.

Η ελονοσία έχει προκαλέσει περισσότερους θανάτους από οποιαδήποτε άλλη λοιμώδη ασθένεια. Το 2000 (100 χρόνια μετά την ανακάλυψη του παράσιτου της ελονοσίας) υπολογίζεται ότι το 40% του πληθυσμού της Γης είναι εκτεθειμένο στο παράσιτο της ελονοσίας. Περίπου 500 εκατομμύρια άνθρωποι νοσηλεύονται κάθε χρόνο, ενώ υπολογίζεται ότι πεθαίνουν 2-3 εκατομμύρια ετησίως.

Τα τελευταία χρόνια με την εκστρατεία της WHO και εθνικών κυβερνήσεων, τόσο με φάρμακα, όσο και με την επαναφορά σε χρήση του DDT (βλ. Χημική Ένωση του Μήνα: DDT), άλλων εντομοκτόνων και ανθελονοσιακών δικτύων, ο αριθμός των θανάτων περιορίσθηκε στο 1 εκατομμύριο και άρχισε να μειώνεται.

Οι στατιστικές δείχνουν ότι οι θάνατοι από ελονοσία κάθε χρόνο είναι τόσοι όσο οι θάνατοι από το AIDS συνολικά τα τελευταία 15 χρόνια. Η πλειονότητα των θανάτων παρατηρείται στα παιδιά και κυρίως στην Αφρική. Υπολογίζεται ότι πεθαίνουν καθημερινά 5.000 παιδιά κάτω των 5 ετών.

'Αλλες ομάδες υψηλού κινδύνου αποτελούν οι έγκυες γυναίκες, οι πρόσφυγες, οι μετανάστες, όπως και οι τουρίστες που επισκέπτονται κάθε χρόνο χώρες με πρόβλημα ελονοσίας. Οι περιοχές που μαστίζονται από την ελονοσία είναι η Αφρική, η Νοτιο-ανατολική Ασία, η Ινδία και η Νότιος Αμερική, αλλά γενικά τα δεδομένα είναι πολύ περιορισμένα για να εκτιμηθεί η πραγματική διασπορά της νόσου.

Το DDT "ανακλήθηκε στην υπηρεσία" στις χώρες στις οποίες αναζωπυρώθηκε η ελονοσία και σε άλλες χώρες η χρήση του δεν σταμάτησε ποτέ (βλ. Χημική Ένωση του Μήνα: DDT).

Πριν 40 χρόνια η ελονοσία σχεδόν εξαλείφθηκε σε 37 χώρες (με την εφαρμογή προγραμμάτων ψεκασμού με εντομοκτόνα την περίοδο 1956-1969), όμως η κατάσταση αυτή γρήγορα αναστράφηκε, ιδιαίτερα κατά την τελευταία δεκαετία. Το 2010 περίπου 7,6 εκατομμύρια παιδιά πέθαναν πρόωρα πριν φτάσουν στην ηλικία των 5 ετών. 'Ενα εκατομμύριο πέθαναν από πνευμονία, 750.000 από διάρροια, 560.000 από ελονοσία. Ωστόσο, οι θάνατοι από ελονοσία μειώθηκαν από 2 εκατομμύρια που ήταν πριν από μία δεκαετία. Σε αυτό συνέβαλαν η χρήση εντομοκτόνων (όπως το DDT), η χρήση ανθελονοσιακών φαρμάκων, όπως η κινίνη (βλ. Χημική 'Ενωση του Μήνα: Κινίνη) και άλλων αναλόγων συνθετικών φαρμάκων (π.χ. χλωροκίνη), η αρτεμισινίνη σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα, αλλά και η αποξήρανση πολλών ελωδών περιοχών.

Η ελονοσία στην Ελλάδα. Η ελονοσία υπήρξε εξαιρετικά διαδεδομένη και στην Ελλάδα μέχρι τον 2ο Παγκόσμιο Πόλεμο. Κατά τις δεκαετίες 1930-1940, γύρω στα 5-8 χιλιάδες άτομα πέθαιναν κάθε χρόνο από ελονοσία στην Ελλάδα. Η χειρότερη χρονιά ήταν το 1933, με την ελονοσία να μαστίζει την Ελλάδα και χιλιάδες αγρότες να ψήνονται στον πυρετό και να είναι ανίκανοι για κάθε εργασία. Την εποχή εκείνη 1.600.00 άτομα έπασχαν από την ασθένεια και 7.000 άρρωστοι πέθαναν.

Επανεμφάνιση επιδημικής ελονοσίας στην Ελλάδα παρατηρήθηκε το καλοκαίρι του 2011 με συρροή περιστατικών σε κατοίκους του Δήμου Ευρώτα Λακωνίας. Σποραδικά περιστατικά χωρίς αναφερόμενο ιστορικό ταξιδιού σε χώρες όπου ενδημεί η ελονοσία, εμφανίστηκαν σε άλλες τέσσερις περιοχές: Χαλκίδα Εύβοιας, Αγιά Λάρισας, Καλύβια και Μαραθώνας Αττικής και Ορχομενός Βοιωτίας.

 

Αρτεμισία το αψίνθιο (Artemisia Absinthium), γνωστότερη ως "αψιθιά" και ως "σκουληκόξυλο" (mugwort): Κοινό φαρμακευτικό βότανο. Εκχύλισμα των φύλλων αρτεμισίας αποτελεί παλιό παραδοσιακό φάρμακo όχι μόνο για την ελονοσία, αλλά για πλήθος ασθενειών.

 

Το όνομα της αρτεμισίας προέρχεται από τη θεά 'Αρτεμη. Αναφέρεται ότι οι Ρωμαίοι φύτευαν αρτεμισίες στις άκρες των ρωμαϊκών οδών και οι στρατιώτες τους στις μεγάλες πεζοπορίες τοποθετούσαν φύλλα της στα σανδάλια τους για να αντέχουν στην πολύωρη πεζοπορία.

Το αψίνθιο (ή αψιθιά): Το φυτό-πηγή της αρτεμισινίνης [Αναφ. 4]

Η αρτεμισινίνη παραλαμβάνεται από τα φύλλα του φυτού Αρτεμισία το αψίνθιο (Artemisia Absinthium), το οποίο είναι ένα κοινό φυτό και συναντάται σε πολλά μέρη του κόσμου με εύκρατο και θερμό κλίμα, όπου συχνά καλλιεργείται ως διακοσμητικό φυτό. Από την αρχαιότητα, η αρτεμισία ήταν γνωστή για τις φαρμακευτικές ιδιότητές της και αναφέρεται με διάφορα λαϊκά ονόματα, όπως: Αψιθιά, αγριαψιθιά, πέλινο, απιστιά, πισιδία, λεβιθόχορτο, τραχούρι, δρακόντιο, μελιτίνη, μυρμηγκοβότανο. Πρόκειται για πολυετές ποώδες φυτό που φθάνει το ένα μέτρο σε ύψος, με γκριζοπράσινους μίσχους και φύλλα.

Το στέλεχος και τα φύλλα της αρτεμισίας καλύπτονται από λευκά αργυρόχρωμα τριχίδια (χνούδι) και τα άνθη της σχηματίζουν μικρά κίτρινα κεφάλια. Στη βοτανοθεραπευτική χρησιμοποιούνται τα φύλλα, όπως και οι ανθισμένες κορυφές, που συλλέγονται το καλοκαίρι, και οι ρίζες το φθινόπωρο. Αλκοολικά εκχυλίσματα της αρτεμισίας χρησιμοποιούνται για την παρασκευή διάφορων αλκοολούχων ποτών. Ακόμη καλλιεργείται και ως εντομοαπωθητικό φυτό.

Ιστορικά στοιχεία. Το όνομα της αρτεμισίας προέρχεται από τη θεά 'Αρτεμη και δόθηκε στο φυτό σε αναγνώριση των θεραπευτικών ιδιοτήτων του εγχύματός του. Ο Διοσκουρίδης ονόμαζε το φυτό βαθύπικρον και το έγχυμά του το σύστηνε κατά της ανορεξίας και κατά του ίκτερου. O Θεσσαλός (1ος αι. μ.Χ.) και ο Γαληνός (130-199 μ.Χ.), χρησιμοποιούσαν την αρτεμισία για τη θεραπεία του τριταίου και του τεταρταίου πυρετού, δηλαδή της ελονοσίας, η οποία ήταν εξαιρετικά διαδεδομένη ασθένεια στην Ευρώπη και σε ελώδεις περιοχές. Ο Διοσκουρίδης αναφέρει ότι ένας τρόπος αποφυγής της καταστροφής των παπύρων από τα ποντίκια ήταν το ανακάτεμα του μελανιού με έγχυμα αρτεμισίας.

Αναφέρεται ότι οι Ρωμαίοι φύτευαν αρτεμισίες στις άκρες των περίφημων ρωμαϊκών οδών (viae romanae) και οι στρατιώτες τους, στις μεγάλες πεζοπορίες, τοποθετούσαν φύλλα αρτεμισίας στα σανδάλια τους για να αυξήσουν την αντοχή τους. Η φήμη ότι το φυτό καταπραΰνει τα πληγωμένα και κουρασμένα πόδια κρατάει μέχρι σήμερα [Αναφ. 4β].  

Ως λαϊκό φάρμακο, η αψιθιά έχει μεγάλη φήμη ως τονωτικό, εναντίον της φυματικής πνευμονοπάθειας, της αναιμίας, της αρθρίτιδας και των σκουληκιών των εντέρων γι’ αυτό πήρε το αγγλικό όνομα wormwood (σκουληκόξυλο), ακόμη και ως εμμηναγωγό και εκτρωτικό.

Θεωρούσαν ότι δυναμώνει τη μνήμη και τη λογική, ότι καταπραΰνει τους πόνους στους μυς, στις αρθρώσεις και στους συνδετικούς ιστούς, ότι δυναμώνει την όραση και βαθαίνει τον ύπνο. Κατά το Μεσαίωνα απέδωσαν αρκετές "μαγικές" ιδιότητες στην αψιθιά, όπως ότι η ύπαρξη της στο σπίτι προφυλάσσει από τα κακά πνεύματα.

Αψέντι: Το ποτό της αψιθιάς. Από την αρτεμισία (ή αψιθιά) παράγονταν το αψέντι (absinthe), ένα δημοφιλές αλκοολούχο ποτό (απεριτίφ) ιδιαίτερα στη Γαλλία κατά το τέλος του 19ο αιώνα - αρχές 20ου αιώνα (εποχή γνωστή ως bell epoch). Το αψέντι βρήκε μεγάλη απήχηση στους λογοτεχνικούς και καλλιτεχνικούς κύκλους εκείνης της εποχής (γνωστοί λάτρεις του ποτού ήταν οι Baudelair, Verlain, Rimbaud, Lautrec, Zola, Picasso, Hemingway). Πρόκειται για ένα αλκοολούχο ποτό (αλκοόλη 45-74%) με χαρακτηριστικό πράσινο χρώμα και την αρκετά πικρή γεύση του (συνήθως πίνεται μετά την προσθήκη ζάχαρης), το οποίο ήταν γνωστό και ως "πράσινη νεράιδα" ή "πράσινος διάβολος", λόγω των συμπτωμάτων που προκαλούσε στους συχνούς χρήστες του.

Το αψέντι είναι ψυχοενεργό ποτό, παρουσιάζει μια τοξικότητα για το κεντρικό νευρικό σύστημα και δημιουργεί εθισμό. Η συνεχής κατανάλωσή του ποτού προκαλεί εκφυλισμό των νεύρων (αψεντισμό). Η τοξικότητά δεν οφείλεται στην αρτεμισινίνη, αλλά στο αιθέριο έλαιο του αψινθίου, που είναι γνωστό ως θούιον. Η τοξική ένωση του θουίου είναι μια μονοτερπενική κετόνη, η θουϊόνη (thujone), ένα υγρό με χαρακτηριστική οσμή και καυστική γεύση μέντας, που δρα ως ανταγωνιστής των υποδοχέων του νευροδιαβιβαστή GABA (γ-αμινοβουτυρικό οξύ). Η θουιόνη σε μικρές ποσότητες προκαλεί μυικούς σπασμούς και σε μεγαλύτερες τον θάνατο (LD50: 45 mg/kg). Με σύγχρονες αναλυτικές τεχνικές (GC-MS) παλιές φιάλες ποτού αψέντι βρέθηκε να περιέχουν θουιόνη 0,5 mg/L έως 48,3 mg/L με μέση τιμή 25,4 mg/L.

Λόγω της τοξικότητάς του η εμπορική διάθεση αυτού του ποτού σε πολλές χώρες είχε απαγορευτεί κατά το παρελθόν. Σήμερα, η διάθεσή του επιτρέπεται, αλλά υπόκειται σε περιορισμούς και σε αυστηρούς ελέγχους ως προς τον τρόπο παρασκευής του και την περιεκτικότητά του σε θουιόνη (ανώτατο όριο: 10 mg/L). Κατά το παρελθόν, η αψιθιά ήταν ένα από τα κύρια αρωματικά συστατικά του αλκοολούχου ποτού βερμούτ (το wermut προέρχεται από τη γερμανική λέξη για την αψιθιά).

Από την αρτεμισία (αψιθιά) παρασκευάζεται το ποτό "αψέντι", ιδιαίτερα δημοφιλές στη Γαλλία της bell epoch (τέλη 19ου - αρχές 20ου αιώνα). Λόγω της τοξικότητας του ποτού η χρήση του έχει απαγορευθεί σε πολλές χώρες ή υπόκειται σε ελέγχους. Η τοξικότητά του δεν οφείλεται στην αρτεμισινίνη, αλλά στην ουσία θουιόνη. Δεξιά: Ο ζωγραφικός πίνακας του Πικάσσο: "Absinth drinker".

 

Ανακάλυψη της αρτεμισινίνης [Αναφ. 5]

Το φυτό Artemisia annua χρησιμοποιείται στην Κίνα για περισσότερα από 2000 χρόνια για τη θεραπεία πολλών ασθενειών και ιδιαίτερα για δερματικές παθήσεις και την ελονοσία. Υπάρχουν σχετικές γραπτές μαρτυρίες του 200 π.Χ. όπως, το περίφημο "Πενήντα δύο φαρμακευτικές συνταγές" (Fifty-two Prescriptions), που ανακαλύφθηκε στους τάφους της δυναστείας Mawangdui Han.

Απεικονίσεις του Κινέζου αλχημιστή, βοτανολόγου και φιλόσοφου Ge Hong (283-343 μ.Χ.).

Η ανθελονοσιακή δράση της αρτεμισίας και οι σχετικές φαρμακευτικές συνταγές αναφέρονται σε κείμενο του Zhouhou Beiji Fang στο βιβλίο "Εγχειρίδιο φαρμακευτικών συνταγών για καταστάσεις ανάγκης" (The Handbook of Prescriptions for Emergencies), το οποίο εκδόθηκε κατά τα μέσα του 4ου αιώνα από τον Κινέζο αλχημιστή, βοτανολόγο και φιλόσοφο Ge Hong. Στο βιβλίο αυτό περιγράφονται συνολικά 43 φαρμακευτικές συνταγές για ανθελονοσιακή θεραπεία.

Το πρόγραμμα 523. Το 1960, ο Κινέζικο στρατός ανέλαβε την πραγματοποίηση ενός μεγάλου ερευνητικού προγράμματος, που έμεινε γνωστό ως πρόγραμμα 523 (project 523). Ο σκοπός του προγράμματος ήταν η ανεύρεση ενός δραστικού και φθηνού φαρμάκου κατά της ελονοσίας με μελέτη αρχαίων κινεζικών παραδοσιακών φαρμακευτικών παρασκευασμάτων φυτικής προέλευσης.

Η εντολή για την εκτέλεση του προγράμματος 523 δόθηκε από τον τότε πρόεδρο της Κίνας Μάο Τσε Τουνγκ (1893-1976) μετά από έκλυση των ηγετών του Βορείου Βιετνάμ προς την τότε σύμμαχο Κίνα, για μια αποτελεσματική θεραπεία της ελονοσίας η οποία αποδεκάτιζε τον βορειοβιετναμικό στρατό στις παραποτάμιες ελώδεις περιοχές, που αποτελούσαν τα κύρια πεδία μαχών κατά των Νοτιβιετναμέζων και των Αμερικανών κατά τις πολεμικές επιχειρήσεις του βιετναμικού πολέμου (1961-1975).

Προσεκτική ανάγνωση των αρχαίων χειρογράφων. Το 1972, και κατά τη διάρκεια αυτής της παραπάνω έρευνας, η οποία διεξαγόταν συγχρόνως σε περίπου 60 ατελώς εξοπλισμένα εργαστήρια, η Κινέζα ερευνήτρια-φαρμακοποιός Tu Youyou (γεννήθηκε το 1930), με ειδικότητα στη Φαρμακευτική Χημεία, είχε αναλάβει μεταξύ άλλων την εξέταση παραδοσιακού φαρμάκου που βασιζόταν στο φυτό qing haο (αρτεμισία). Η γενική μεθοδολογία προέβλεπε την επεξεργασία των φυτών με θερμό νερό (βράσιμο) και η εξέταση της ανθελονοσιακής δράσης του λαμβανόμενου εγχύματος σε πειραματόζωα (ποντίκια) μολυσμένα με παράσιτα ελονοσίας.

Τα αρχικά πειράματα με την αρτεμισία δεν έδειξαν κάποια αξιόλογη ανθελονοσιακή δράση. Ωστόσο, η Youyou διαβάζοντας προσεκτικά στο παλαιό κινεζικό χειρόγραφο τη σχετική συνταγή για το φυτό αυτό, πρόσεξε ότι πουθενά δεν αναφερόταν "θερμή εκχύλιση". Πράγματι, διαπίστωσε ότι μόνο η εκχύλιση των φύλλων του φυτού με ψυχρό νερό παρείχε θεραπευτικώς δραστικό έγχυμα. Προφανώς κατά τη θερμή εκχύλιση καταστρεφόταν ο φαρμακευτικώς δραστικός υπεροξειδικός δεσμός της αρτεμισινίνης. Επιπλέον, η Youyou διαπίστωσε ότι πριν από τη δοκιμή στα πειραματόζωα ήταν απαραίτητη η απομάκρυνση του τοξικού όξινου κλάσματος του εκχυλίσματος.

H Υouyou και οι συνεργάτες της δεν δίστασαν να χρησιμοποιήσουν το παρασκεύασμα στον εαυτό τους για να διαπιστώσουν την απουσία τοξικότητας, πριν το δοκιμάσουν σε ασθενείς της επαρχίας Hainan, που είχαν προσβληθεί από τα πλασμώδια P. vivax και P. falciparum. Οι δοκιμές είχαν απόλυτη επιτυχία, αφού διαπιστώθηκε ταχεία εξαφάνιση των συμπτωμάτων (πυρετός και παράσιτα στο αίμα), κάτι που το φαρμακευτικό σκεύασμα χλωροκίνη (chloroquine), το μέχρι τότε δραστικότερο ανθελονοσιακό φάρμακο, δεν μπορούσε να πετύχει [Αναφ. 5ε]. Το συνηθισμένο θεραπευτικό σχήμα συνίσταται στη χορήγηση περίπου 3 g αρτεμισινίνης (περί τα 50 mg/kg) σε μια περίοδο 3 έως 5 ημερών.

Το παρασκεύασμα από την αρτεμισία υπήρξε το δραστικότερο και το ταχύτερο σε δράση από έναν κατάλογο σχεδόν πέντε χιλιάδων παραδοσιακών φυτικών παρασκευασμάτων. Στη συνέχεια, ήταν απλώς θέμα χρόνου για την Tu Youyou να απομονώσει από το ψυχρό έγχυμα τη φαρμακευτικώς δραστική ουσία την qing haο su (αρτεμισινίνη). Στα πλαίσια του προγράμματος 523 εκτός από την καθαρή αρτεμισινίνη, δοκιμάστηκαν πολλοί συνδυασμοί της με άλλα ανθελονοσιακά προϊόντα.

 

Η μάχη ψυχρού - θερμού (Yin-Yang) 

Το παραδοσιακό σύμβολο των αντίθετων, αλλά συμπληρωματικών δυνάμεων Yin και Yang.

Οι εφαρμογές της παραδοσιακής Κινεζικής επιστήμης με τις παραδοξότητές τους, συχνά "ξαφνιάζουν" τους Δυτικούς επιστήμονες με την αναπάντεχη αποτελεσματικότητά τους, η οποία δύσκολα θα μπορούσε να θεωρηθεί ως κάτι το "τυχαίο" ή "συμπτωματικό". Στις παράδοξες θεμελιώδεις έννοιες της περιλαμβάνεται το πανάρχαιο σύστημα αντιθέτων και συγχρόνως συμπληρωματικών "δυνάμεων" Yin - Yang.

Σύμφωνα με τους κινεζικούς καταλόγους των θεραπευτικών βοτάνων η αρτεμισία έχει "ψυχρή" (yin) φύση και επομένως μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία εσωτερικών "θερμών" (yang) καταστάσεων, δηλ. του πυρετού. Στην κινεζική Ιατρική Εγκυκλοπαίδεια (Materia Medica), ή Bencao Gangmu του 1596 μ.Χ. το φυτό qin ghao (αρτεμισία) αναφέρεται ως θεραπευτικό του "ψυχρού και θερμού από την ασθένεια του περιοδικού πυρετού" (τεταρταίος πυρετός από την ελονοσία). Σύμφωνα με τις παλιές κινεζικές φαρμακοποιίες, μια δέσμη φύλλα του φυτού, κομμένα την άνοιξη ή το καλοκαίρι, ανακατεύονται με δύο "sheng" νερού (sheng: παλαιά κινεζική μονάδα όγκου, ίση προς 1,04 L) και επεξεργάζονται σε γουδί για να βγάλουν τον "χυμό" τους. Με τη μέθοδο αυτή λαμβάνονταν τα αιθέρια έλαια, όπου προφανώς συγκεντρωνόταν και δραστική ύλη (αρτεμισινίνη).

Ωστόσο, όταν οι Κινέζοι επιστήμονες πραγματοποιούσαν την εκχύλιση της αρτεμισίας με καυτό νερό, δεν διαπίστωσαν κάποια θεραπευτική δράση έναντι του παρασίτου Plasmodium berghei, που προσβάλλει τα τρωκτικά (πειραματόζωα). Ευτυχώς, στη συνέχεια δοκίμασαν και ψυχρή εκχύλιση και αυτή τη φορά διαπίστωσαν θεραπευτική δράση έναντι των πειραματόζωων. Ακολούθησε η απομόνωση του δραστικού συστατικού του εκχυλίσματος,του qing hao su, δηλαδή της αρτεμισινίνης (su στα κινεζικά έχει την έννοια: "βασικό στοιχείο"), μιας σταθερής χημικής ένωσης, που λαμβάνεται εύκολα σε καθαρή κρυσταλλική μορφή και της οποίας η δομή προσδιορίστηκε στη συνέχεια [Αναφ. 5δ].

 

Αριστερά: Το "Εγχειρίδιο φαρμακευτικών συνταγών για καταστάσεις ανάγκης", με μια συνταγή του Ge Hong (284-346 μ.Χ.), σε μια έκδοση που πραγματοποιήθηκε κατά τη δυναστεία των Ming (1574 μΧ). Το κείμενο (5η γραμμή από δεξιά) γράφει: "Ανακάτεψε ένα μάτσο φύλλων qinghao με 2 sheng (περ. 2 L) νερού, στίψε τα φύλλα και πιές το όλο", χωρίς να αναφέρει πουθενά τη χρήση θερμού νερού. Η ιδέα της Tu Youyou για "ψυχρή εκχύλιση" οδήγησε στην ανακάλυψη της αρτεμισινίνης. Δεξιά: Τρισδιάστατη απεικόνιση του μορίου της αρτεμισινίνης σε σύγκριση με τον μοριακό της τύπο. Από το άρθρο της Tu Youyou [Αναφ. 5ε].

Η Δρ. Tu Youyou (1930-) στο εργαστήριο και κατά την απονομή του βραβείου Lasker-DeBakey award (2011).

Μια κάπως καθυστερημένη βράβευση. Για την ανακάλυψη της αρτεμισινίνης, τη σύνθεση του παραγώγου της (διϋδροαρτεμισινίνης ή αρτεμινόλης) και τη μελέτη των ανθελονοσιακών ιδιοτήτων τους η Tu Youyou τιμήθηκε αρκετά χρόνια αργότερα (2011) με το βραβείο Lasker στη Φαρμακευτική Χημεία, αφού χάρις στα φάρμακα αυτά σώθηκε η ζωή εκατομμυρίων ασθενών.

Το βραβείο αυτό (Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award) θεωρείται ότι σε αξία αντιστοιχεί με το Βραβείο Νόμπελ στον τομέα της Ιατρικής. Με το βραβείο αυτό τιμούνται επιστήμονες που ανακάλυψαν φάρμακα αποτελεσματικά για την καταπολέμηση κοινών ασθενειών σε όλο τον κόσμο.

Kατά την τελετή βράβευσης η Δρ. Tu Youyou δήλωσε ότι "το μεγαλύτερο βραβείο για την ίδια είναι το να βλέπει τους ασθενείς της να θεραπεύονται".

Τις τελευταίες δεκαετίες θεωρείται ότι διεθνώς (σε χώρες όπως οι ΗΠΑ, Αγγλία, Κίνα, κ.λπ.) μελετήθηκαν πάνω από 240.000 φυσικές ενώσεις για πιθανή φαρμακευτική και θεραπευτική δράση. Η Tu Youyou, είναι μέλος της Ακαδημίας Παραδοσιακής Κινέζικης Ιατρικής του Πεκίνου και ανέλαβε να μελετήσει παραδοσιακά βότανα που χρησιμοποιούνταν στην Κινέζικη ιατρική εδώ και αιώνες. Μελέτησε πάνω από 2000 παραδοσιακές συνταγές και έκανε περίπου 380 εκχυλίσματα βοτάνων, των οποίων τη φαρμακευτική δράση δοκίμασε σε ποντίκια.

Τα παραπάνω συνθετικά ανθελονοσιακά φάρμακα, η κινίνη και τα ανάλογά της κινίνης ήταν ό,τι καλύτερο διέθετε η ιατρική μέχρι την ανακάλυψη της αρτεμισινίνης και των παραγώγων της. Η κινίνη είναι δαπανηρή και τοξική,  η χλωροκίνη γρήγορα ξεπεράστηκε, όταν διαπιστώθηκε η ανάπτυξη αντίστασης του P. falciparum απέναντί της. Όταν οι Κινέζοι με το πρόγραμμα 523 ανακάλυπταν την αρτεμισινίνη, αντίστοιχα οι Αμερικανοί για να αντιμετωπίσουν τα ίδια προβλήματα κατά τον πόλεμο του Βιετνάμ άρχισαν τη χρήση της δραστικότερης μεφλοκίνης. Ωστόσο, το φάρμακο αυτό συχνά προκαλούσε εφιάλτες και ψυχιατρικά προβλήματα. Αναφέρεται ότι πολλοί Αμερικανοί στρατιώτες που τους χορηγήθηκε μεφλοκίνη, επέστρεψαν στην πατρίδα τους ψυχοπαθείς [πηγή].

Παράγωγα της αρτεμισινίνης και συνδυαστική θεραπεία

Η ίδια η αρτεμισινίνη υπήρξε φάρμακο επιλογής για την καταπολέμηση της ελονοσίας, αλλά το 2006 ο Παγκόσμιος Οργανισμού Υγείας (WHO) ζήτησε να τερματιστεί η χορήγησή της ως μοναδικού φαρμάκου κατά της ελονοσίας. Ο λόγος ήταν η διαπίστωση ότι το παράσιτο P. falciparum είχε αρχίσει να αναπτύσσει αντοχή απέναντί της. Στη θέση της άρχισε η χορήγηση ημισυνθετικών παραγώγων της σε συνδυασμό με άλλα ανθελονοσιακά φάρμακα, τελείως διαφορετικής χημικής σύνθεσης. Είναι χαρακτηριστικό το γεγονός ότι η αρτεμισινίνη δεν μπορεί να θεραπεύσει την ελονοσία στη περιοχή των συνόρων Ταϋλάνδης-Καμπότζης και καταβάλλονται μεγάλες προσπάθειες για να αποφευχθεί η εξάπλωση του είδους των κουνουπιών που μεταδίδουν αυτό το ανθεκτικό είδος πλασμωδίου [Αναφ. 5θ-ι].

Στην αντικατάσταση της ίδιας της αρτεμισινίνης συνέβαλε και η περιορισμένη βιοδιαθεσιμότητά (bioavailability) της (ποσοστό της λαμβανόμενης ουσίας που εισέρχεται στην κυκλοφορία), γεγονός που μείωνε σημαντικά την αποτελεσματικότητά της. Για τον λόγο αυτό παρασκευάστηκαν ημισυνθετικά παράγωγά της με μεγαλύτερη λιποδιαλυτότητα και ειδικότερα της διυδρογονωμένης μορφής της, στην οποία η καρβονυλική ομάδα του λακτονικού δακτυλίου αντικαθίσταται με υδροξυλομάδα, της διυδροαρτεμισινίνης (με εμπορική ονομασία: Arteminol).

Επιπλέον, είχε ήδη διαπιστωθεί από την Youyou ότι η διυδροαρτεμισινίνη ήταν σχεδόν δέκα φορές δραστικότερη, σταθερότερη από την αρτεμισινίνη και η θεραπεία που προσφέρει παρουσιάζει πολύ λιγότερες υποτροπές. 'Ετσι, σήμερα σχεδόν το σύνολο της παραγωγής της αρτεμισινίνης χρησιμοποιείται αποκλειστικά για την παραγωγή της διυδροαρτεμισινίνης και των παραγώγων της.

Μια ευχάριστη "χημική έκπληξη"

Διαπιστώθηκε ότι ο λακτονικός δακτύλιος της αρτεμισινίνης μπορούσε επιλεκτικά να αναχθεί με υδρίδια ήπιας αναγωγικής δράσης, όπως τα βοροϋδρίδια αλκαλίων (π.χ. NaBH4) μετατρεπόμενος σε λακτολικό δακτύλιο με αποδόσεις μεγαλύτερες από 90%. Η αντίδραση μπορεί να πραγματοποιηθεί σε ασυνήθιστα χαμηλή θερμοκρασία (0-5˚C σε μεθανόλη), χωρίς να καταστραφεί η υπεροξειδική γέφυρα.

Τα κυριότερα ημισυνθετικά παράγωγα της αρτεμισινίνης δείχνονται στο επόμενο σχήμα.

Η μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα της ίδιας της αρτεμισινίνης περιορίζει τη δραστικότητά της και για τον λόγο αυτό δοκιμάστηκαν αρκετά ημισυνθετικά παράγωγά της όπως τα παραπάνω εικονιζόμενα.

Τυπικό παράδειγμα ημισυνθετικού παραγώγου της αρτεμισινίνης ευρύτατης χρήσης είναι το Artesunate (όξινος εστέρας ηλεκτρικού οξέος με τη διυδροαρτεμισίνη, dihydroartemisinine succinate), το οποίο χορηγείται ως το υδατοδιαλυτό άλας του με νάτριο, από το στόμα, ως υπόθετο ή με ενδομυική ή ενδοφλέβια ένεση. Ευρύτατα, επίσης χρησιμοποιείται και το λιποδιαλυτό Artemether (dihydroartemisinine methyl ether) το οποίο χορηγείται από το στόμα ή με ενδομυική ένεση.

Συνδυασμοί των παραγώγων αυτών με άλλα συνθετικά ανθελονοσιακά φάρμακα συνιστούν την αναφερόμενη ως συνδυαστικής θεραπεία αρτεμισινίνης (artemisinin combination therapy, ACT), η οποία σήμερα συνιστά το ισχυρότερο θεραπευτικό σχήμα αντιμετώπισης της ελονοσίας. Για παράδειγμα, ο συνδυασμός διυδροαρτεμισινίνης και πιπερακίνης περιλαμβάνεται στα ανθελονοσιακά φάρμακα, που χορηγούνται σε ταξιδιώτες για τη θεραπεία της μη επιπεπλεγμένης ελονοσίας, ενώ ο συνδυασμός artemether (μεθυλαιθέρας της διυδροαρτεμισινίνης) και λουμεφαντρίνης (γνωστός και ως co-artemether) θεωρείται ως φάρμακο πρώτης γραμμής για την καταπολέμηση των πλέον θανατηφόρων μορφών ελονοσίας.

Η αρτεμισινίνη και τα παράγωγά της μπορούν να θεραπεύσουν τους τύπους ελονοσίας που δεν είναι θεραπεύσιμοι με τη χλωροκίνη. Το μόνο ανθελονοσιακό φάρμακο που έχει συγκρίσιμα θεραπευτικά αποτελέσματα είναι η κινίνη (βλέπε: Χημική ένωση του μήνα: Κινίνη), η οποία όμως παρουσιάζει σχετικά στενό θεραπευτικό δείκτη (ο λόγος της τοξικής ή θανάσιμης δόσης προς τη θεραπευτική δόση ενός φαρμάκου), προκαλεί υπερέκκριση ινσουλίνης που μπορεί να οδηγήσει σε υπογλυκαιμία. Οι επιπλοκές αυτές δεν παρατηρούνται στην περίπτωση των παραγώγων της αρτεμισινίνης (π.χ. του Artesunate), τα οποία παρουσιάζουν ελάχιστη τοξικότητα συγκριτικά με την κινίνη.

Φαρμακευτικώς δραστικά οζονίδια. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η συμβολή της αρτεμισινίνης δεν περιορίζεται στη χρήση της ίδιας και (κυρίως) των παραγώγων της. Η μελέτη της δομής της ως και του μηχανισμού δράσης της, έδωσε την ιδέα της σύνθεσης μιας σειράς νέων ανθελονοσιακών φαρμάκων με παρόμοια δραστική ομάδα (ενδοϋπεροξειδικό δεσμό), όπως είναι διάφορα οργανικά οζονίδια, τα οποία παρασκευάζονται με την αντίδραση ολεφινικών ενώσεων με το όζον (βλ. Χημική ένωση του μήνα: 'Οζον) [Αναφ. 5δ,η].

Σχηματική παράσταση της συμβολής της αρτεμισινίνης στη συνδυαστική θεραπεία (ACT) (παράγωγα αρτεμισινίνης + συνθετικά ανθελονοσιακά φάρμακα) και της σύνθεσης νέων ανθελονοσιακών φαρμάκων με δομικά στοιχεία "εμπνευσμένα" από την αρτεμισινίνη, όπως του σταθερού οζονιδίου OZ439 [Αναφ. 5η], που φέρει ανάλογο υπεροξειδικό δεσμό.

 

Μηχανισμός δράσης της αρτεμισινίνης [Αναφ. 6]

Ο μηχανισμός δράσης της αρτεμισινίνης δεν έχει διευκρινιστεί με βεβαιότητα. Βέβαιο είναι το ότι κυρίαρχη σημασία έχει ο υπεροξειδικός δεσμός, αφού η απουσία του στερεί από την ουσία κάθε θεραπευτική δράση. Επίσης, έχει διαπιστωθεί ότι η αρτεμισινίνη και τα παράγωγά της δρουν σε περιβάλλον πλούσιο σε σίδηρο, που είναι γνωστό ότι καταλύει τη διάσπαση υπεροξειδικών δεσμών με σχημα.

λα τα χρησιμοποιούμενα σήμερα φάρμακα - παράγωγα της αρτεμισινίνης που χρησιμοποιούνται είναι προ-φάρμακα του βιολογικά δραστικού μεταβολίτη της, της διυδροαρτεμισινίνης. Το φάρμακο αυτό (Artemisol) είναι δραστικό κατά τα στάδια της παρουσίας του παρασίτου μέσα στα ερυθρά αιμοσφαίρια. Υπάρχουν αρκετές ενδείξεις ότι τα παράγωγα της αρτεμισινίνης ανατρέπουν την οξειδοαναγωγική ομοιόσταση (perturbing redox homeostasis) των παρασίτων επιφέροντας τον θάνατό τους. Σε κάθε περίπτωση, η ανθελονοσιακή δράση της αρτεμισινίνης και των παραγώγων της οφείλεται σε ΤΕΛΕΙΩΣ διαφορετικό μηχανισμό σε σχέση με τα παλαιότερα αζωτούχα ανθελονοσιακά φάρμακα (κινίνη, χλωροκίνη κ.α.).

Μέσω διαδικτύου διακινούνται πολλά παρασκευάσματα αρτεμισινίνης ως διαιτητικά συμπληρώματα. Ωστόσο, με τον ίδιο τρόπο διακινούνται παράνομα σκευάσματα αρτεμισινίνης (όπως και πολλά άλλα φάρμακα) με μειωμένη ή ανύπαρκτη θεραπευτική δράση [Αναφ. 7ε].

Τα παράσιτα που μολύνουν τα ερυθρά αιμοσφαίρια καταναλώνουν αιμοσφαιρίνη (hemoglobin) μέσα στα πεπτικά κενοτόπια (digestive vacuole) με μια διαδικασία που δημιουργεί οξειδωτικό stress. Η καταστροφή της αιμοσφαιρίνης από τα παράσιτα δημιουργεί το πλούσιο σε σίδηρο περιβάλλον που ευνοεί πλέον τη δράση της αρτεμισινίνης.

Η αίμη ανάγει τον υπεροξειδικό δεσμό της αρτεμισινίνης δημιουργώντας ένα δεσμό Fe-υπεροξειδικής ομάδας, ο οποίος με διαδοχικές αντιδράσεις παρέχει δραστικές οξυγονούχες ρίζες (reactive oxygen radicals), που τελικά προκαλούν οξειδωτικές βλάβες στα παράσιτα και τον θάνατό τους.

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι το 2003, η ερευνητική ομάδα του Sanjeer Krishna στο St George's Hospital Medical School του Λονδίνου διαπίστωσε και έναν επιπλέον λόγο στον οποίο θα μπορούσε να αποδοθεί η ανθελονοσιακή δράση της αρτεμισινίνης. Η ουσία αυτή παρεμπόδιζε ένα ένζυμο του Plasmodium falciparium  το ATP6 (PfATP6), το οποίο είναι υπεύθυνο για τη μεταφορά ("άντληση") των ιόντων ασβεστίου μέσω των κυτταρικών μεμβρανών του παρασίτου [Αναφ. 1στ].

 

'Αλλες φαρμακολογικές και θεραπευτικές δράσεις και χρήσεις της αρτεμισινίνης [Αναφ. 7]

Η αρτεμισινίνη είναι επίσης διεγερτικό του πεπτικού, δηλαδή αποτελεί εξαιρετικά χρήσιμο φάρμακο για όσους παρουσιάζουν πεπτικά προβλήματα. Αυξάνει την οξύτητα του στομάχου και την παραγωγή της χολής, βελτιώνει την απορρόφηση των θρεπτικών ουσιών, βοηθώντας έτσι σε άλλες παθήσεις. Γενικά, το φυτό, σε μέτριες δόσεις, ερεθίζει το στομάχι, αυξάνει την όρεξη, διευκολύνει την πέψη, επιταχύνει την κυκλοφορία του αίματος, προκαλεί εκκρίσεις, συντελεί στο αδυνάτισμα και βελτιώνει τη χώνευση των λιπών. Επιπλέον, οι φρέσκοι ή αποξηραμένοι βλαστοί της αρτεμισίας δρουν ως εντομοαπωθητικά και πιστεύεται ότι απομακρύνουν τους γυμνοσάλιαγκες και τα ποντίκια. Τα ξεραμένα φύλλα αρτεμισίας όταν τοποθετηθούν στα ρούχα απωθούν τους σκώρους.

Το παραπάνω βιβλίο (275 σελ.) περιέχει πλήθος πληροφοριών και αναφορών για την αρτεμισία, την αρτεμισινίνη, τα παράγωγά της και τις ιατρικές εφαρμογές τους. Είναι ελεύθερα διαθέσιμο στο διαδίκτυο (αρχείο PDF, 3,43 ΜΒ).

Παρασκευάσματα αρτεμισινίνης ή ξηρών φύλλων αρτεμισίας κυκλοφορούν μέσω διαδικτύου ως διαιτητικά πρόσθετα. Ωστόσο, προβλήματα προκύπτουν από νοθευμένα φαρμακευτικά σκευάσματα αρτεμισινίνης και παραγώγων της με χαμηλή ή μηδενική δραστικότητα που κυκλοφορούν ανεξέλεγκτα με τον τρόπο αυτό.

Πιθανή αντικαρκινική δράση της αρτεμισινίνης. Κινέζοι επιστήμονες πιστεύουν ότι η αρτεμισινίνη παρουσιάζει σημαντική αντικαρκινική δράση έναντι του καρκίνου του ήπατος (ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα). Πιστεύεται ότι όταν η αρτεμισινίνη έρθει σε επαφή με τις υψηλές συγκεντρώσεις σιδήρου των καρκινικών κυττάρων, το μόριο καθίσταται ασταθές, διασπάται η υπεροξειδική γέφυρα και παρέχει δραστικές οξυγονούχες ρίζες.

Ακόμη, έχει διαπιστωθεί ότι η αρτεμισινίνη ανακόπτει την αγγειογένεση, γεγονός που μειώνει τη δυνατότητα τροφοδοσίας των καρκινικών όγκων με θρεπτικά συστατικά, δεν επιτρέπει την απομάκρυνση προϊόντων καταβολισμού και επομένως ανακόπτει την ανάπτυξή τους.

 

Παραγωγή και κόστος των ανθελονοσιακών φαρμακευτικών σκευασμάτων αρτεμισινίνης [Αναφ. 8]

Η μόνη πηγή αρτεμισινίνης είναι το φυτό Artemisia annua. Αν και έχουν αναφερθεί ολικές χημικές συνθέσεις αρτεμισινίνης, καμία από αυτές δεν είναι οικονομικώς συμφέρουσα. Διάφοροι ερευνητές δίνουν περιεκτικότητες σε αρτεμισινίνη ξηρών φύλλων άγριας αρτεμισίας στην περιοχή 0,01 έως 0,8%. Στην Κίνα αναφέρονται περιεκτικότητες 0,01-0,6%. 'Ενα υβρίδιο αρτεμισίας που καλλιεργήθηκε στην Κεντρική Αφρική περιείχε 0,63-0,70% αρτεμισινίνη, ενώ πλούσιες ποικιλίες (κατάλληλες για εκμετάλλευση) καλλιεργούμενες υπό καλές συνθήκες περιέχουν 0,5-1,2% αρτεμισινίνη. Ακόμη αναφέρεται ότι η παραγωγή 1 kg αρτεμισινίνης απαιτεί 1200 kg ξηρών φύλλων, τα οποία λαμβάνονται από 12 περίπου στρέμματα καλλιέργειας [Αναφ. 1δ,ε]. Μια (εργαστηριακή) διαδικασία παραλαβής της αρτεμισινίνης με εγχύλιση από τα φύλλα αρτεμισίας, όπως και φασματομετρικές μέθοδοι χαρακτηρισμού της περιγράφονται στην [Αναφ. 8στ].

Το 70% της αρτεμισινίνης, από το φυτό αρτεμισία παράγεται στο Βιετνάμ και την Κίνα και το 20% από άλλες χώρες της Ανατολικής Ασίας. Η αρτεμισινίνη παραλαμβάνεται από το φυτό με εκχύλιση με εξάνιο, ενώ τα τελευταία χρόνια γίνεται χρήση εναλλακτικών διαλυτών. Η τιμή της σε διεθνή κλίμακα κυμαίνεται από 120 έως 1200 δολλάρια/kg (στην περίοδο 2005-2008). Τα τελευταία χρόνια με βιοτεχνολογικές μεθόδους επιτεύχθηκε αύξηση της συγκέντρωσης της χημικής ουσίας στα φυτά (Centre for Novel Agricultural Products at the University of York, Αγγλία).

Η Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας (WHO) σε συνεννόηση με τις φαρμακοβιομηχανίες Novartis και Sanofi-Aventis πέτυχε την παραγωγή συνδυαστικών φαρμάκων αρτεμισινίνης σε εξαιρετικά χαμηλό κόστος που δεν λαμβάνει υπόψη το βιομηχανικό κέρδος. Ωστόσο, ακόμη και σήμερα το φάρμακο εξακολουθεί να θεωρείται σχετικά ακριβό, επειδή οι περιοχές του κόσμου που πλήττονται από την ελονοσία είναι πολλές, από τις πλέον φτωχές του κόσμου και ο αριθμός των ασθενών είναι μεγάλος. To παράγωγο φάρμακο Artesunate, το οποίο χορηγείται σε ασθενείς με ενδομυική ένεση, παράγεται στο εργοστάσιο Guilin Factory στην Κίνα και παρακολουθείται ως προς την ποιότητά του από την WHO.

Με σπόρους που προμηθεύει η Action for Natural Medicine (ANAMED) και το World Agroforestry (ICRAF) Centre αναπτύχθηκε ένα υβριδικό στέλεχος (Α3) αρτεμισίας που παράγει 20 φορές περισσότερη αρτεμισινίνη. Στη Μοζαμβίκη η ICRAF συνεργάζεται με τη γνωστή Οργάνωση Γιατρών Χωρίς Σύνορα (Médecins sans frontières), η οποία σε συνεργασία με το Υπουργείο Αγροτικής Ανάπτυξης εκπαιδεύει αγρότες να καλλιεργήσουν το φυτό και να να αποξηράνουν τα φύλλα για να παρασκευάσουν τσάι αρτεμισινίνης, το οποίο βοηθάει σημαντικά στον ανθελονοσιακό αγώνα.

Τον Απρίλιο του 2013 η φαρμακευτική εταιρεία Sanofi ξεκίνησε ένα εργοστάσιο στην Ιταλία για την παραγωγή ανθελονοσιακών φαρμάκων σε μεγάλη κλίμακα με μια τροποποιημένη βιοσυνθετική μέθοδο για την παραγωγή του οξέος της αρτεμισινίνης. Αναμένεται ότι το 2013 θα παραχθούν συνολικά 25 τόνοι και το 2014 55-60 τόνοι και στο κόστος της αρτεμισινίνης που λαμβάνεται με εκχύλιση από την αρτεμισία. Αν και αυτό αναμένεται να επηρεάσει τους μικρούς παραγωγούς αρτεμισινίνης από τα φυτά, πιστεύεται ότι θα συντελέσει στη διατήρηση χαμηλής της τιμής του συνολικά παραγόμενου προϊόντος και θα βοηθήσει στη διάδοση της χρήσης της για θεραπευτικούς σκοπούς. Εδώ πλέον φαίνεται καθαρά η μεγάλη σημασία της βιομηχανικής βιοσυνθετικής παραγωγής και του ρόλου της χημικής βιομηχανίας στη διατήρηση των χαμηλών τιμών, ενώ σε αντίθετη περίπτωση μερικές χώρες και παραγωγοί θα μονοπωλούσαν τον κύκλο παραγωγής και οι τιμές θα ανέβαιναν ανάλογα με τη ζήτηση.

Αριστερά: Φυτεία αρτεμισίας στην Κένυα [πηγή]. Κέντρο: Παραγωγή αρτεμισινίνης κατά το 2010 [πηγή]. Δεξιά: Μονάδα παραγωγής αρτεμισινίνης στην Ιταλία με δυνατότητα παραγωγής περισσότερων από 50 τόνων ετησίως (Φαρμακευτική εταιρεία Sanofi) [πηγή].

 

Από τα θεωρούμενα από τον δυτικό κόσμο ως "παράδοξα" κινεζικά παραδοσιακά φάρμακα προέκυψε η αρτεμισινίνη, η βάση των αποτελεσματικότερων σήμερα ανθελονοσιακών φαρμάκων [πηγή].

 

Πώς ο πολιτικός αυταρχισμός και η έλλειψη ελεύθερης επιστημονικής πληροφόρησης έβλαψε την υπόθεση της αρτεμισινίνης

Η ιστορία της αρτεμισινίνης αποτελεί παράδειγμα για τον τρόπο διεξαγωγής επιστημονικής έρευνας σε απολυταρχικά καθεστώτα και κάτω από δογματικές πρακτικές περιορισμού της διάδοσης των επιστημονικών ανακαλύψεων και πληροφοριών μεταξύ των επιστημόνων σε διάφορες χώρες.

Η λεγόμενη Πολιτιστική Επανάσταση (Cultural Revolution, 1966-1976) του Προέδρου Mao Zedong (1893-1976) στην Κίνα δημιούργησε μεγάλο πισωγύρισμα στην από αιώνες ανθούσα κινέζικη διανόηση και επιστήμη και ιδιαίτερα την Ιατρική Επιστήμη. Αφού αποδιοργανώθηκε η ανώτατη εκπαίδευση και έκλεισαν πανεπιστήμια για αρκετά χρόνια, οι επιστήμονες -πάντοτε υπό στενή κρατική επιτήρηση- δεν μπορούσαν να δημοσιεύσουν τα αποτελέσματά τους σε περιοδικά διεθνούς κυκλοφορίας. Πολλοί από αυτούς εξορίσθηκαν σε απομακρυσμένα χωριά και οι ερευνητικές δραστηριότητες περιορίστηκαν. Η μη δημοσίευση επιστημονικών άρθρων είχε ως αποτέλεσμα πολλές σημαντικές εργασίες και ανακαλύψεις εξαιρετικών Κινέζων επιστημόνων να παραμένουν αναξιοποίητες έως και άγνωστες.

Σύμφωνα με τους πολιτικούς επιστήμονες η "Πολιτιστική Επανάσταση" ορίζεται το κοινωνικοπολιτικό φαινόμενο, που έλαβε χώρα στην Κίνα τη δεκαετία 1966-1976, στο πλαίσιο της διαπάλης εξουσίας στους κόλπους του Κινεζικού Κομμουνιστικού Κόμματος. Ο θάνατος του Μάο Τσε Τουνγκ στις 9 Σεπτεμβρίου του 1976 σήμανε την ουσιαστική λήξη αυτής της κατάστασης. Η χήρα του Μάο, επικεφαλής της αποκληθείσας "Κλίκας των Τεσσάρων", συνελήφθη, δικάσθηκε και φυλακίστηκε, ενώ ο ανανεωτής ηγέτης Deng Xiaoping (1904-1997) ανέλαβε να βγάλει την Κίνα από το αδιέξοδο και να την οδηγήσει στην αλματώδη οικονομική ανάπτυξη των τελευταίων δεκαετιών.

Αρτεμισινίνη. Για πολλά χρόνια μετά την ανακάλυψη της αρτεμισινίνης, η Κινεζική κυβέρνηση είχε επιβάλει περιορισμούς στη διακίνηση της καθαρής ουσίας για περαιτέρω  φαρμακευτική έρευνα. Οι περιορισμοί συνεχίστηκαν και για αρκετά χρόνια μετά τον τερματισμό του πολέμου στο Βιετνάμ. Μόνο προς το τέλος της δεκαετίας του 1970, μετά τις δραστικές πολιτικές και οικονομικές αλλαγές στην Κινέζικη πολιτική σκηνή, έγιναν γνωστά τα αποτελέσματα της ανακάλυψης και της θεραπευτικής δράσης της σε επιστήμονες του εξωτερικού. Τελικά, το 1979 δημοσιεύθηκε η μελέτη στο Chinese Medical Journal (1979) χωρίς να αναφέρονται ονόματα συγγραφέων [Qinghaosu Antimalarial Coordinating Research Group: "Antimalaria studies on Qinghaosu". Chin. Med. J. 92 (12): 811–816. December 1979].

Μέχρι τις αρχές της δεκαετίας του 1980 (όπως περιγράφει ο Yinh Lee, ένα από τα μέλη της ερευνητικής ομάδας για την αρτεμισινίνη), η κινέζικη κυβέρνηση δυσπιστούσε σε ξένες παρεμβάσεις και επιπλέον υπήρξαν γενικότερες αντιρρήσεις ως προς την αποδοχή της χημικής ένωσης ως αποτελεσματικού φαρμάκου. Αρκετοί επιστήμονες πίστευαν ότι ο εξαιρετικά ασυνήθιστος για φυσική ένωση ενδοϋπεροξειδικός δεσμός στη δομή της, καθιστούσε την αρτεμισινίνη ασταθή ένωση και ως εκ τούτου ακατάλληλη ως φάρμακο.

Στο τέλος του 1990, η πολυεθνική φαρμακευτική εταιρεία Νovartis, αγόρασε την πατέντα από τους Κινέζους για την ανάπτυξη μιας φαρμακευτικής αγωγής με συνδυασμό των ουσιών Artemether και Lumefantrine, η οποία απετέλεσε την πρώτη συνδυαστική θεραπευτική αγωγή με αρτεμισινίνη (artemisinin-based combination therapies, ACTs) χαμηλού κόστους για την Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας (WHO), η οποία επί χρόνια αναζητούσε μια αποτελεσματική και φθηνή θεραπεία της ελονοσίας για τους πάμφτωχους πληθυσμούς των πληττόμενων χωρών.

 

Βιβλιογραφία - Πηγές από το Διαδίκτυο

  1. (α) Merck Index, 12th ed, σελ. 856 (Artemisinin). (β) Wikipedia: "Artemisinin". (γ) Rogers K (et al): "Artemisinin", Encyclopedia Britannica. (δ) www.mmh-mms.com: Artemisia annua (Asteaceae) (αρχείο PDF, 164 KB). (ε) Rogers K (Encyclopedia Britannica Blog): "Science Up Front: Ian A. Graham and Dianna Bowles on the Genetics of Artemisia annua and Antimalarial Drug Production", August 23, 2010. (στ) Cotton S (University of Birmingham): "ARTEMISININ: The new antimalarial drug from China", The molecule of the month, Bristol University.

  2. (α) Shahinas D, Lau R, Khairnar K, Hancock D, Pillai DR: "Artesunate Misuse and Plasmodium falciparum Malaria in Traveler Returning from Africa", Emerging Infectious Diseases 16(10): 1608-1610, 2010 (αρχείο PDF, 219 KB). (β) Lam M: "Artemisinin (Wormwood) - From Malaria To Cancer", www.DrLam.com. (γ) Malaria Consortium: "Artemisinin-based Combination Therapy (ACT)"

  3. (α) Wikipedia: "Ελονοσία". (β) Liu L, Johnson HL, Cousens S, Perin J, Scott S, Lawn JE, Rudan I, Campbell H, Cibulskis R, Li M, Mathers C, Black RE: "Global, regional, and national causes of child mortality: An updated systematic analysis for 2010 with time trends since 2000", Lancet 379:2151-2161, 2012 (αρχείο PDF, 754 KB). (γ) Πατεριανάκης Ε: "Μέτρα αντιμετώπισης της ελονοσίας στο ελληνικό κράτος την περίοδο 1905-1929" (μεταπτυχιακή εργασία), Πανεπιστήμιο Κρήτης, Τμήμα Ιατρικής, Ηράκλειο 2008 (αρχείο PDF, 4,42 MB).

  4. (α) www.ftiaxno.gr: "Αψιθιά-Artemisia Absinthium", 2008. (β) www.thessalikigi.gr: "Αρτεμισία (Αψιθιά) - Ένα θεραπευτικό αρωματικό φυτό". (γ) Wikipedia: "Artemisia absinthium".

  5. (α) Liao F: "Discovery of Artemisinin (Qinghaosu)", Editorial in Molecules: 14(12), 5362-5366, 2009 (αρχείο PDF, 110 KB) (in Special Issue Artemisinin (Qinghaosu): Commemorative Issue in Honor of Professor Youyou Tu on the Occasion of her 80th Anniversary ). (β) Lasker Foundation: "Acceptance remarks by Tu Youyou", Lasker~DeBakey Clinical Medical Research Award, 2011. (γ) Weise E: "'America's Nobel' awarded to Chinese scientist", USA Today, 9/12/2011. (δ) Brown G: "Artemisinin and a new generation of antimalarial drugs", Education in Chemistry (RSC), July issue, 2006. (ε) Youyou T: "The discovery of artemisinin (qinghaosu) and gifts from Chinese medicine (commentary)", Nature Medicine (17)10: xix-xxii, 2011 (αρχείο PDF, 720 KB). (στ) Miller LH, Su X: "Artemisinin: discovery from the Chinese herbal garden", Cell, 146(6): 855-858, 2011. (ζ) Hsu E: "Reflections on the 'discovery' of the antimalarial qinghao", Br J Clin Pharmcol. 61(6):666-670, 2006. (η) Charman SA, Arbe-Barnes S, Bathurst IC, et al: "Synthetic ozonide drug candidate OZ439 offers new hope for a single-dose cure of uncomplicated malaria", PNAS 108(11):4400-4405, 2010. (θ) Satimai W, Sudathip P, Vijaykadga S, Khamsiriwatchara A, Sawang S, Potithavoranan T, Sangvichean A, Delacollette C, Singhasivanon P, Kaewkungwal J, Lawpoolsri S: "Artemisinin resistance containment project in Thailand. II: responses to mefloquine-artesunate combination therapy among falciparum malaria patients in provinces bordering Cambodia", Malaria Journal 11:300, 2012. (ι) World Health Organization (WHO): "Q&A on artemisinin resistance", April 2013.

  6. (α) Ginsburg H, Atamna H: "The redox status of malaria-infected erythrocytes: An overview with an emphasis on unresolved problems", Parasite 1(1):5-13, 1994 (PubMed). (β) Pandey AV, Tekwani BL, Singh RL, Chauhan VS: "Artemisinin, an endoperoxide antimalarial, disrupts the hemoglobin catabolism and heme detoxification systems in malarial parasite", J. Biol. Chem. 274(27): 19383-193838, 1999 (αρχείο PDF, 212 KB). (γ) Krishna S, Uhlemann A-C, Haynes RK: "Artemisinins: mechanisms of action and potential for resistance", Drug Resistance Updates 7:233-244, 2004 (αρχείο PDF, 248 KB). (δ) del Pilar Crespo M, Avery TD, Hanssen E, Fox E, Robinson TV, Valente P, Taylor DK, Tilley L: "Artemisinin and a series of novel endoperoxide antimalarials exert early effects on digestive vacuole morphology", Antimicrob Agents Chemother. 52(1):98-109, 2008 (PubMed). (ε) Abu Bakar N, Klonis N, Hanssen E, Chan C, Tilley L: "Digestive-vacuole genesis and endocytic processes in the early intraerythrocytic stages of Plasmodium falciparum", J Cell Sci:123(Pt 3):441-450, 2010 (PubMed). (στ) O’Neill PM, Barton VE, Ward SA: "The Molecular Mechanism of Action of Artemisinin - The Debate Continues (Review)", Molecules 15, 1705-1721, 2010 (αρχείο PDF, 417 KB). (ζ) Haynes RK, Cheu KW, Li KY, Tang MM, Wong HN, Chen MJ, Guo ZF, Guo ZH, Coghi P, Monti D: "A partial convergence in action of methylene blue and artemisinins: antagonism with chloroquine, a reversal with verapamil, and an insight into the antimalarial activity of chloroquine", ChemMedChem. 6(9):1603-1615, 2011 (PubMed).

  7. (α) Singh NP, Lai HC: "Artemisinin induces apoptosis in human cancer cells", Anticancer Res. 24(4):2277-2280, 2004 (PubMed). (β) Medical News: "Artemisinin could selectively kill cancer cells while leaving normal cells unharmed", February 5, 2005. (γ) Saputo L: "Artemisinin: A Cancer Smart Bomb", Natural News, July 31, 2011. (δ) Lai HC, Singh NP, Sasaki T: "Development of artemisinin compounds for cancer treatment", Invest New Drugs 31(1):230-246, 2013 (PubMed). (ε) Stone J: "Counterfeit Drugs: a Deadly Problem", Scientific American Blogs, August 20, 2012.

  8. (α) Schmid G, Hofheinz W: "Total synthesis of qinghaosu", J. Am. Chem. Soc. 105(3):624-625, 1983 (Abstract). (β) www.mmv.org (Medicines for Malaria Venture): "Guilin Pharmaceutical - The world’s first producer of WHO prequalified artesunate for injection for severe malaria". (γ) Pantjushenko E (www.path.org): "Sanofi and PATH announce the launch of large-scale production of semisynthetic artemisinin against malaria" (PATH Press release). (δ) Lévesque F, Seeberger PH: "Continuous-Flow Synthesis of the Anti-Malaria Drug Artemisinin", Angewandte Chemie International Edition 51(7):1706-1709, 2012 (Abstract). (ε) Ro D-K, Paradise EM, Ouellet M, Fisher KJ, Newman KL, Ndungu JM, Ho KA, Eachus RA, Ham TS, Kirby J, Chang MCY, Withers ST, Shiba Y, Sarpong R, Keasling JD: "Production of the antimalarial drug precursor artemisinic acid in engineered yeast", Nature 440:940-943, 2006 (Abstract). (στ) Dahnum D, Abimanyu H, Senjaya A: "Isolation of Artemisinin as Antimalarial Drugs from Artemisia annua L. Cultivated in Indonesia", International Journal of Basic & Applied Sciences IJBAS-IJENS, 12(4):90-95, 2012 (αρχείο PDF, 293 KB).
 

 

 

 

 

Αποποίηση ευθυνών: Έχει καταβληθεί κάθε προσπάθεια για να εξασφαλισθεί η ορθότητα των πληροφοριών που περιλαμβάνονται σε αυτή τη σελίδα, ωστόσο ο έχων την επιμέλεια της σελίδας αυτής και το Τμήμα Χημείας δεν αναλαμβάνουν τη νομική ευθύνη για τυχόν σφάλματα, παραλείψεις ή ανακριβείς πληροφορίες. Επιπλέον, το Τμήμα Χημείας δεν εγγυάται την ορθότητα των αναφερόμενων σε εξωτερικές ιστοσελίδες, ούτε η αναφορά μέσω συνδέσμων (links) στις ιστοσελίδες αυτές, υποδηλώνει ότι το Τμήμα Χημείας επικυρώνει ή καθ' οιονδήποτε τρόπο αποδέχεται το περιεχόμενό τους.