Η χημική ένωση του μήνα: Ισιλίνη

Αναφέρεται ως σταθερή σε θερμοκρασία δωματίου για τουλάχιστον 1 έτος και ότι τα διαλύματά της (σε DMSO) στους -20^οC πρέπει να είναι σταθερά για τουλάχιστον 3 μήνες. [Αναφ. 2]

Ισιλίνη

Icilin

1-(2'-υδροξυφαινυλο)-4-[3''-νιτροφαινυλο-)-1,2,3,6-τετραϋδροπυριμιδόνη-2

1-(2'-hydroxyphenyl)-4-(3''-nitrophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-2-one

"Ψυκτικές" ενώσεις - Μινθόλη

Ως ψυκτικές ενώσεις (cooling compounds) χαρακτηρίζονται οι ουσίες οι οποίες σε επαφή με το δέρμα ή τις βλεννογόνους δίνουν μια αίσθηση δροσιάς ή ψύχους. Πρέπει να τονισθεί ότι πτητικές ουσίες όπως η αιθανόλη, ο αιθέρας, η ακετόνη προκαλούν την αίσθηση της ψύχους, επειδή εξατμιζόμενες υποβιβάζουν τη θερμοκρασία του δέρματος, δηλαδή ασκούν φυσική δράση στις αισθητήριες απολήξεις των νεύρων, αντίθετα ότι ψυκτικές ενώσεις ασκούν φυσιολογική δράση με χημικό ερέθισμα στις απολήξεις των νεύρων, το οποίο δημιουργεί την αίσθηση του ψύχους, χωρίς ωστόσο να μειώνουν τοπικά τη θερμοκρασία.

Η πιο γνωστή ουσία και κοινής χρήσης ουσία που δημιουργεί την αίσθηση ψύχους ή δροσιάς είναι η μινθόλη (menthol), ένα τερπενοειδές, κύριο συστατικό του αιθέριου ελαίου που λαμβάνεται από το φυτό μέντα (mentha arvensis, Σχήμα 1). Η μινθόλη βρίσκεται εκτός από την μέντα και στα αιθέρια έλαια πολλών άλλων φυτών, όπως ο δυόσμος (mentha spicata) και η πιπερώδης μέντα (mentha piperita, peppermint). Η παγκόσμια παραγωγή μινθόλης εκτιμάται ότι ξεπερνάει τους 11.000 τόνους [Αναφ. 3].

Η μινθόλη, ένα εύτηκτο κρυσταλλικό σώμα, ελάχιστης τοξικότητας (LD50 = 3,3 g/kg) χρησιμοποιείται σε πλήθος διαφορετικών προϊόντων όπως:

Σε τρόφιμα και είδη ζαχαροπλαστικής: γλυκά, καραμέλες, τσίχλες, αλκοολούχα ποτά.

Σε είδη προσωπικής φροντίδας: οδοντόπαστες, στοματικά διαλύματα, αποσμητικά, κολόνιες, λοσιόν, αφρούς και ζελέ ξυρίσματος, σαμπουάν.

Σε φαρμακευτικά σκευάσματα: αποσυμφορητικά μύτης, ζελέ και αλοιφές για εντριβές για το κρύο, σε αντιβηχικές παστίλιες, ως πρόσθετο σε αντιόξινα γαλακτώματα και παστίλιες και άλλα.

Ακόμη, μινθόλη χρησιμοποιείται και για τον αρωματισμό ορισμένων τσιγάρων [Αναφ. 4].

Από φαρμακευτική άποψη η μινθόλη χαρακτηρίζεται ως αντικνησμώδες (μειώνει τη φαγούρα) και ως ήπιο αναλγητικό. Σε συνδυασμό με άλλες δραστικές ουσίες χρησιμοποιείται για την ανακούφιση μυϊκών πόνων και πόνων από διαστρέμματα.

Στο μόριο της μινθόλης υπάρχουν 3 ασύμμετρα κέντρα, επομένως υπάρχουν συνολικά 2³ = 8 οπτικώς ισομερή (Σχήμα 2) τα οποία διαφέρουν πολύ ως προς την οσμή και την αίσθηση του ψύχους που παρέχουν. Ισχυρότερες ψυκτικές ιδιότητες έχει το 1R,3R,4S-(-) ισομερές, που αποτελεί και το κυριότερο συστατικό της φυσικής μινθόλης.


Σχήμα 1. Mentha arvensis: Ο πλέον διαδεδομένος στη Ευρώπη τύπος μίνθης (μέντα) [Αναφ. 5].		Σχήμα 2. Οι 8 δυνατές στερεοϊσομερείς μορφές της μινθόλης: 2-(2-προπυλο)-5-μεθυλο-1-κυκλοεξανόλη. Η φυσική μινθόλη είναι η αριστερόστροφη 1R,3R,4S-(-)-μινθόλη (σ.τ. 44^οC, σ.ζ. 212^οC), με την ισοπροπυλική ομάδα σε trans θέση ως προς τη μεθυλική και την υδροξυλική ομάδα [Αναφ. 3,4].

Συνθετικές και ημισυνθετκές "ψυκτικές" ενώσεις

Το 1970 η εταιρεία ξυριστικών λεπίδων και σχετικών προϊόντων Wilkinson Sword Ltd , ξεκίνησε εντατικό πρόγραμμα παρασκευής, με συνθετικές χημικές τεχνικές, ενώσεων που να μπορούν να διαλυθούν σε υδατικά και αλκοολικά διαλύματα και να προκαλούν την ευχάριστη αίσθηση του κρύου. Πολλές από τις ενώσεις αυτές ήταν επιτυχείς, όπως παράγωγα του μινθανίου (1-ισοπροπυλο-4-μεθυλο-κυκλοεξάνιο, μητρικό τερπένιο της μινθόλης) WS-3, WS-5, 1R,3R,4S-WS-3 και το συνθετικό WS-23, [Αναφ. 6]. Οι ουσίες αυτές έχουν την ιδιότητα να προκαλούν την ευχάριστη αίσθηση δροσιάς ή ψύχους στο δέρμα χωρίς όμως να ερεθίζουν ή να δημιουργούν κάποιο είδος ενόχλησης [Αναφ. 7]. Από τότε έχουν γίνει συστηματικές έρευνες και έχει παρασκευασθεί μεγάλος αριθμός τέτοιων χημικών ενώσεων και οι περισσότερες από αυτές έχουν κατοχυρωθεί με διπλώματα ευρεσιτεχνίας.

Σχήμα 3. Ενδεικτικά παραδείγματα συνθετικών και ημισυνθετικών ψυκτικών ενώσεων [Αναφ. 6].

Μια εξαιρετική παρουσίαση του Mark Erman στην Society of Flavor Chemists με θέμα "Cooling Compounds" (εισαγωγή στο θέμα, φυσιολογία της αίσθησης του ψύχους, σύνθεση παραγώγων της μινθόλης και άλλων σχετικών ενώσεων) μπορεί να αναζητηθεί στον ακόλουθο ιστότοπο.

Η δροσιστική ισχύς των ενώσεων συνήθως συγκρίνεται με εκείνη της (-)μινθόλης, που κατά κάποιο τρόπο αποτελεί το ένωση αναφοράς. Ωστόσο, θα πρέπει να σημειωθεί ότι η δροσιστική ισχύς δεν αποτελεί το κύριο ζητούμενο στις ενώσεις αυτές, αλλά ένας συνδυασμός ιδιοτήτων στις οποίες περιλαμβάνονται: Η απουσία τοξικότητας, η περιορισμένη ερεθιστικότητα στο δέρμα (η μινθόλη ήδη θεωρείται αρκετά ερεθιστική), η οσμή, η γεύση, ο χρόνος που απαιτείται για να φθάσει στο μέγιστο η αίσθηση δροσιάς (συνήθως μερικά δευτερόλεπτα), αλλά και η διάρκειά της (συνήθως μερικά λεπτά).

Στο διάγραμμα του Σχήματος 4 δείχνεται η σχετική δροσιστική ισχύς των διαφόρων στερεοϊσομερών της μινθόλης και των ψυκτικών ενώσεων των οποίων οι χημικοί τύποι δείχνονται στο Σχήμα 3.

Όπως συμβαίνει σχεδόν πάντοτε στις περιπτώσεις φυσιολογικών δράσεων των χημικών ενώσεων, η δροσιστική ισχύς, η οσμή και η γεύση των ενώσεων αυτών εξαρτώνται εντονότατα από τη στερεοχημική διαμόρφωση των μορίων.

Σχήμα 4. Σχετική "ψυκτική" δράση (ΨΔ) διαφόρων ενώσεων (στερεοϊσομερών της μινθόλης) και άλλων συνθετικών ή ημισυνθετικών ενώσεων. Ως πρότυπο θεωρείται η φυσική (-)-μινθόλη με ΨΔ = 100 (από την [Αναφ. 6]).

Ισιλίνη και προτεινόμενες εφαρμογές της

Η χημική ένωση ισιλίνη (iciline, ονομασία προφανώς από το "ice": πάγος) είναι μία ουσία με εξαιρετικές ιδιότητες στην πρόκληση του κρύας αίσθησης όταν έρθει σε επαφή με το δέρμα, περίπου 200 φορές περισσότερο από την l-μινθόλη (reference cold thermosensory agonist).

Ο όρος αγωνιστής (agonist) εισήχθη από τον Reuse (Comparisons of various histamine antagonists. British Journal of Pharmacology vol.3, pgs. 174-180, 1948) και υποδηλώνει μια χημική ουσία που ενεργοποιεί κάποιο βιολογικό μηχανισμό. Η αισθητήρια κατάληξη αποτελεί τμήμα του νεύρου και μόλις "ενεργοποιηθεί", προκαλεί την έναρξη μιας σειράς γεγονότων τα οποία μεταφέρουν σήματα στον εγκέφαλο και στον νωτιαίο μυελό. Τα σήματα αυτά ερμηνεύονται ως μια εμπειρία αίσθησης. Έτσι, ένας αγωνιστής του υποδοχέα (receptor) της αισθητήριας κατάληξης ενός νεύρου είναι μια χημική ουσία, η οποία δρα σε στόχους του αισθητήριου νεύρου δημιουργώντας αλλαγές στη αίσθηση [Αναφ. 1].

Η ισιλίνη παρασκευάσθηκε το 1983 από τους Wei και Seid και προσδιορίσθηκε με την κωδική ονομασία AG-3-5 [Αναφ. 8,9]. Αποτελεί μία από τις πολλές ενώσεις που έχουν παρασκευασθεί τα τελευταία χρόνια με την ιδιότητα της δημιουργίας έντονης αίσθησης ψύξης, παρόμοιας με εκείνη που προκαλεί η μινθόλη στο δέρμα αλλά και σε άλλους ιστούς. Η αρχική της χρήση ήταν σε διάφορες λοσιόν, αλλά τα τελευταία χρόνια αποδείχθηκε ικανή φαρμακευτική ουσία για τον περιορισμό του χρόνιου πόνου, διότι ενεργοποιεί νευρικούς υποδοχείς που δεν επιτρέπουν τη διαβίβαση της αίσθησης του πόνου στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Η φυσιολογική δράση της ισιλίνης και η εντονότατη αίσθηση του ψύχους που δημιουργεί στο δέρμα, θα πρέπει να παραβληθεί με την εντονότατη αίσθηση καύσου που προκαλεί η ένωση καψαϊκίνη [Αναφ. 10]. Αν και η αίσθηση που δίνουν οι δύο αυτές ενώσεις είναι διαφορετική, οι μηχανισμοί φυσιολογικής δράσης είναι παρόμοιοι και είναι συχνοί οι συνδυασμοί βανιλλοειδών ενώσεων (όπως η καψαϊκίνη) με τη μινθόλη ή παράγωγά της σε φαρμακευτικά αναλγητικά σκευάσματα. Να σημειωθεί ότι σε μεγάλες συγκεντρώσεις η μινθόλη και οι άλλες ψυκτικές ενώσεις δημιουργούν αίσθηση καύσου και ελαφρού πόνου.

Η ισιλίνη αποτέλεσε μια σημαντική ανακάλυψη μη φυσικής ένωσης που δημιουργεί ισχυρότατη αίσθηση ψύχους, όταν έρθει σε επαφή με τις βλεννογόνους μεμβράνες της μύτης, των χειλιών και των βλεφάρων. Η δομή της ουσίας έδωσε νέα ώθηση στην έρευνα για παρασκευή παρόμοιων ουσιών, που δεν έχουν απολύτως καμία χημική ομοιότητα με τη μινθόλη. Η μεγάλη εταιρεία χημικών ουσιών και προϊόντων προσωπικής φροντίδας Unilever Home & Personal Care (Division of Conopco, Inc) το 2004 παρουσίασε μια σειρά από ανάλογες ενώσεις της ισιλίνης.

Οι συνθετικές ψυκτικές ενώσεις, πέραν της χρήσης τους ως πρόσθετα καλλυντικών, λοσιόν και φαρμακευτικών σκευασμάτων, φαίνεται ότι μπορούν να χρησιμοποιηθούν και ως απωθητικά εντόμων (insect repellants) [Αναφ. 11].

Επίσης, από τις πλέον πρόσφατες εφαρμογές, οι ουσίες αυτές και η ιδιαίτερα η ισιλίνη , μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως φαρμακευτική ουσία για τον χρόνιο πόνο (chronic pain) από τραυματισμούς των οστών και την αρθρίτιδα [Αναφ. 12]. Το ευαίσθητο νεύρο που δέχεται το ερέθισμα της κρύας αίσθησης έχει έναν υποδοχέα (TRPM8, transient receptor potential family of ion channels, somatosensory neuron) και βρέθηκε πρόσφατα ότι ενεργοποιείται από την ισιλίνη και τη μινθόλη. Ο υποδοχέας αυτός είναι μια δίοδος ιόντων ο οποίος διαφοροποιεί την ποσότητα νατρίου και καλίου που διαπερνάει τη μεμβράνη των νευρικών κυττάρων. Οι συγκεντρώσεις των ιόντων αυτών ρυθμίζουν στα κύτταρα την απελευθέρωση γλουταμικών. Τα γλουταμικά, που απελευθερώνονται από τον υποδοχέα TRPM8, παρεμποδίζουν τη λήψη μηνυμάτων πόνου από τα νευρικά κύτταρα, τα οποία κανονικά θα έπρεπε να τα δεχθούν και να τα κατευθύνουν προς στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Έτσι καταπραΰνονται οι πόνοι και ιδιαίτερα οι χρόνιοι, όπως και οι πόνοι αρθρίτιδας [Αναφ. 13-15].

Ενδεικτική Βιβλιογραφία και Πηγές από το Διαδίκτυο

1. PatentGenius: (Patent 6743801) "1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-2-one compositions and therapeutic methods therewith for pain and inflammation".

2. BIOMOL, Product Data: "Icilin, CAS NO: 36945-98-9".

3. Leffingwell & Associates: "Menthol Enantiomers - Organoleptic Properties".

4. Wikipedia: "Menthol".

5. Wikipedia: "Mentha arvensis".

6. Leffingwell and Associates, Leffingwell JC: "Cool without Menthol & Cooler than Menthol and Cooling Compounds as Insect Repellents".

7. Perfumer and Flavorist Magazine, Pringle S, Brassington D: "The chemistry of F&F: Physiological Coolants" (January, 2007).

8. Wei ET, Seid DA.: "AG-3-5: a chemical producing sensation of cold", J. Pharmacy and Pharmacology 35: 110-112, 1983 [PubMed].
9. Molecular Pain, McKemy DD: "How cold is it? TRPM8 and TRPA1 in the molecular logic of cold sensation (Review)" (April 2005).

10. Πανεπιστήμιο Αθηνών, Τμήμα Χημείας: "Η χημική ένωση του μήνα: Καψαϊκίνη" (Νοέμβριος 2006).

11. US Patent Application 20040028714, Blondeau P, Gautschi M.: "Composition having insect repellent characteristics".
12. Rovner SL: "Cooling compounds conquer chronic pain", Chemical & Engineering News, 4 Sept. 2006, p. 10.

13. Chuang H-H, Neuhausser WM, Julius D: "The super-cooling agent icilin reveals a mechanism of coincidence detection by a temperature-sensitive TRP channel", Neuron 43: 859-869, 2004 [PubMed].
14. Proudfoot CJ, et al. "Analgesia mediated by the TRPM8 cold receptor in chronic neuropathic pain", Current Biology 16: 1591-605, 2006 [PubMed].
15. McKemmy DD, Neuhausser WM, Julius D: "Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation", Nature 416: 52-58, 2002 [PubMed].

Αποποίηση ευθυνών: Έχει καταβληθεί κάθε προσπάθεια για να εξασφαλισθεί η ορθότητα των πληροφοριών που περιλαμβάνονται σε αυτή τη σελίδα, ωστόσο ο έχων την επιμέλεια της σελίδας αυτής και το Τμήμα Χημείας δεν αναλαμβάνουν τη νομική ευθύνη για τυχόν σφάλματα, παραλείψεις ή ανακριβείς πληροφορίες. Επιπλέον, το Τμήμα Χημείας δεν εγγυάται την ορθότητα των αναφερόμενων σε εξωτερικές ιστοσελίδες, ούτε η αναφορά μέσω συνδέσμων (links) στις ιστοσελίδες αυτές, υποδηλώνει ότι το Τμήμα Χημείας επικυρώνει ή καθ' οιονδήποτε τρόπο αποδέχεται το περιεχόμενό τους.