Οι μέχρι σήμερα

 

Οι μέχρι σήμερα "Ενώσεις του Μήνα"

 

---2006---

Υπερφθοροοκτανοϊκό οξύ (PFOA)

Ασπαρτάμη

Φυλλικό οξύ

Φθαλικός δι-(2-αιθυλoεξυλo) εστέρας (DEHP)

Δεκαμεθυλοκυκλοπεντασιλοξάνιο

Γενιπίνη

Ιματινίβη (Glivec)

Καψαϊκίνη

DDT

---2007---

Ρεσβερατρόλη

Ισιλίνη

Ελαιοευρωπεΐνη

Δενατόνιο (Bitrex)

ω-3 & ω-6 λιπαρά οξέα

Οκτανιτροκυβάνιο

cis-Διαμμινοδιχλωρολευκόχρυσος (Cisplatin)

Αβοβενζόνη

Εξαφθοριούχο θείο

Αφλατοξίνες

Εξασθενές χρώμιο

Τετραβρωμοδισφαινόλη-Α (TBBPA)

---2008---

Υπεροξείδιο του υδρογόνου

Ενώσεις τριβουτυλοκασσιτέρου

Τετραϋδροκανναβινόλη

Υπερχλωρικό οξύ και άλατά του

Τρενβολόνη (Τριενολόνη)

Εξαφθοριούχο ουράνιο

Μεθάνιο

Βαρύ ύδωρ

Θαλιδομίδη

Στεβιόλη και γλυκοζίτες της

Μελαμίνη

Ισοκυανικό μεθύλιο (MIC)

---2009---

Μεθαδόνη

Υδραζωτικό οξύ και άλατά του

Αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό οξύ (EDTA)

Καφεΐνη

Νικοτίνη

Ινσουλίνη

'Οζον

Ακρυλαμίδιο

Οσελταμιβίρη (Tamiflu)

Παράγοντας Ενεργοποίησης Αιμοπεταλίων (PAF)

Ακετυλοσαλικυλικό οξύ (Ασπιρίνη)

Τριφθοριούχο χλώριο

---2010---

Διμεθυλοϋδράργυρος

Ουρικό οξύ

Βενζόλιο

Κινίνη

Αδρεναλίνη (Επινεφρίνη)

Διοξίνη (TCDD)

Πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC)

Φερροκένιο

Ταξόλη (Πακλιταξέλη)

Μαγικό οξύ

Μεθανόλη

Διαιθυλαμίδιο του λυσεργικού οξέος (LSD)

---2011---

Χλωροφόρμιο

Διμεθυλοσουλφοξείδιο (DMSO)

Σύντομη Ιστορία της Χημείας (για το έτος Χημείας)

Διφθοριούχο ξένο

Αιθυλένιο

α-Τοκοφερόλη

Τρυγικό οξύ

Οξικό οξύ

Αμμωνία

Χλωριούχο νάτριο

---2012---

Γλυκόζη

Βενζο[a]πυρένιο

Μονοξείδιο του άνθρακα

Υποξείδιο του αζώτου

Πενικιλλίνη G

Στρυχνίνη

Νιτρογλυκερίνη

Υποχλωριώδες οξύ και άλατά του

---2013---

Βαρφαρίνη

Λυκοπένιο

5'-Αδενοσινο-τριφωσφορικό οξύ (ATP)

Αρτεμισινίνη

Καμφορά

Ακεταλδεΰδη

Μυρμηκικό οξύ

---2014---

Ανιλίνη

Διοξείδιο του άνθρακα

Οξείδιο του αργιλίου (Αλουμίνα)

L-Ασκορβικό οξύ (βιταμίνη C)

Όξινο και ουδέτερο ανθρακικό νάτριο

---2015---

Θειικό οξύ

Βανιλίνη

L-DOPA (Λεβοντόπα)

Γλυκίνη

---2016---

Θειικό ασβέστιο

Υδροκυάνιο και κυανιούχα άλατα

Βορικό οξύ και βορικά άλατα

'Οξινο γλουταμικό νάτριο (MSG)

Η χημική ένωση του μήνα

 [Σεπτέμβριος 2009]

 

Επιμέλεια σελίδας:

Θανάσης Βαλαβανίδης, Αναπλ. Καθηγητής - Κωνσταντίνος Ευσταθίου, Καθηγητής

 

Φυσικoχημικές ιδιότητες [Αναφ. 9]:

Εμφάνιση: Σχεδόν άοσμη, λευκή, κρυσταλλική σκόνη

Μοριακός τύπος: C16H28N2O4 . Η3PO4

Σχετική μοριακή μάζα: 410,4 (312,η ελεύθερη βάση, η οσελταμιβίρη)

Σημείο τήξης: 192-196ºC

Πυκνότητα: 1,22 g/cm3

Πυκνότητα φαινομενική (σε μορφή σκόνης) (bulk density): ~0,15 g/cm3

Διαλυτότητα: > 200 mg/mL (στους ~22ºC, pH: 5,14)

Συντελεστής κατανομής (οκτανόλη/νερό): logPOW = 0,36 (σε pH: 7,4)

pH: 3,3 - 5,3 (υδ. διάλυμα 10%)

Σταθερότητα: σταθερό υπό συνήθεις συνθήκες

 

Συστηματική ονομασία (κατά IUPAC) της ελεύθερης οσελταμιβίρης:

(3R,4R,5S)-5-αμινο-4-ακεταμιδο-3-(πεντανο-3-υλοξυ) κυκλοεξ-1-εν-1-καρβοξυλικός αιθυλεστέρας

Ethyl(3R,4R,5S)-5-amino-4-acetamido-3-(pentan-3-yloxy) cyclohex-1-ene-1-carboxylate

 Φωσφορική οσελταμιβίρη (ΤαμιφλούTM)

Oseltamivir phosphate (TamifluTM)

 

 

Dmitry Ivanovsky (1864-1920). Ο πρώτος που διαπίστωσε την παρουσία των ιών και τους χαρακτήρισε ως μολυσματικούς παράγοντες πολύ μικρότερους από τα μικρόβια.

Ο ιός του μωσαϊκού του καπ-νού (σε μεγέθυνση x160.000). Ο πρώτος ιός που ανακαλύ-φθηκε και του οποίου η δομή χαρακτηρίστηκε.

Γενικά για τους ιούς [Αναφ. 1]

Οι ιοί (viruses, από τη Λατινική λέξη virus: τοξίνη, δηλητήριο) αν και φαίνεται να συμπεριφέρονται ως ζωντανές οντότητες, στην πραγματικότητα δεν είναι. Δεν θεωρούνται ως ζωντανοί οργανισμοί διότι είναι αδύνατον να φέρουν σε πέρας όλες τις διεργασίες που χαρακτηρίζουν τους ζωντανούς οργανισμούς, δηλαδή:

- δεν αποτελούνται από κύτταρα

- δεν αναπαράγονται από μόνοι τους

- δεν μπορούν να "μεγαλώσουν" και να υποδιαιρεθούν

- δεν έχουν τη δυνατότητα ενεργειακών μετασχηματισμών (τροφή/ανάπτυξη)

- δεν διαθέτουν μηχανισμούς πρωτεϊνοσύνθεσης

Οι ιοί, ως ανεξάρτητες οντότητες, ανακαλύφθηκαν το 1892 από τον Ρώσο βιολόγο Dmitry Ivanovsky, ο οποίος είχε αναλάβει να εξετάσει μια ασθένεια (μωσαϊκό καπνού) που παρουσιάστηκε στις καπνοκαλλιέργειες της Κριμαίας. Οι μελέτες του οδήγησαν στον χαρακτηρισμό του ιού της ασθένειας του καπνού, γνωστού πλέον ως ιού του μωσαϊκό καπνού (tobacco mosaic virus, TMV).

Οι ιοί επιβιώνουν και πολλαπλασιάζονται χρησιμοποιώντας τους χημικούς μηχανισμούς ζώντων κυττάρων (ενδοκυτταρικά παράσιτα) άλλων οργανισμών, τα οποία χαρακτηρίζονται ως κύτταρα-ξενιστές (host cells). Οι ιοί αναπαράγονται μόνο ενσωματώνοντας το γενετικό υλικό τους στο γονιδίωμα του κυττάρου-ξενιστή. Εκεί, σαν "λαθρεπιβάτες", χρησιμοποιούν τους φυσιολογικούς μηχανισμούς σύνθεσης πρωτεϊνών και τα ένζυμά τους για τον πολλαπλασιασμό τους, μετατρέποντας τα κύτταρα-ξενιστές σε "βιομηχανίες ιών". Εκεί αναπαράγονται δίνοντας πιστά αντίγραφά τους, συχνά όμως και με ορισμένα "λάθη", οπότε προκύπτουν νέοι "μεταλλαγμένοι" ιοί.

Το μέγεθος των ιών κατά κανόνα βρίσκεται στην περιοχή είναι 0,025 -0,25 μm. Τυπικά θεωρείται ότι έχουν το 1/100 του μεγέθους ενός βακτηρίου, δεν είναι ορατοί με τα οπτικά μικροσκόπια γεγονός που αρχικά τους προσέδωσε τον χαρακτηρισμό "αόρατη μολυσματική ύλη". Οι ιοί είναι ορατοί μόνο μέσω πανίσχυρων ηλεκτρονικών μικροσκοπίων.

Οι ιοί αποτελούνται από νουκλεϊνικά οξέα, δηλ. ριβοζονουκλεϊνικά οξέα (RNA) ή δεοξυριβοζονουκλεϊνικά οξέα (DNA), σε μονό ή διπλό κλώνο ή κυκλική αλυσίδα, που αποτελούν το γενετικό τους υλικό και περιέχουν τις απαραίτητες πληροφορίες για τη δημιουργία αντιγράφων τους και από ένα προστατευτικό πρωτεϊνικό κέλυφος, το καψίδιο, το οποίο τα περιβάλλει. Πολλοί ιοί περιβάλλονται από μια μεμβρανώδη στιβάδα αποτελούμενη από λιπίδια και πρωτεΐνες. Επιπλέον στην επιφάνειές τους υπάρχουν θέσεις χημικής αναγνώρισης των κυττάρων-ξενιστών, στα οποία θα εισβάλουν. Το σχήμα των ιών ποικίλει, όπως δείχνεται στο επόμενο σχήμα.

Διάφορες οικογένειες ιών (γενετικό υλικό, περίβλημα, σχήμα - μέγεθος) [από ιστοσελίδες του Community College of Baltimore County]

Πριν εισβάλλει σε ένα κύτταρο, ο ιός βρίσκεται σε "εξωκυτταρική" κατάσταση, δηλ. στην πλήρη μορφή που περιγράφηκε. Μόλις εισβάλει στο κύτταρο, αποβάλλει το καψίδιο και υφίσταται μόνο ως γενετικό υλικό (δηλ. ως νουκλεϊνικά οξέα). Μετά την παραγωγή ενός αριθμού ιών, το κύτταρο-ξενιστής πεθαίνει, λόγω καταστροφής της μεμβράνης του ή επειδή η παραγωγή νέων ιών δεν το αφήνει να αναπληρώσει τις χρήσιμες για τη ζωή του πρωτεΐνες. Σε λίγες περιπτώσεις τα κύτταρα-ξενιστές συνεχίζουν κανονικά τη λειτουργία τους, ενώ σε άλλες οι ιοί παραμένουν σ' αυτά σε λανθάνουσα κατάσταση ("ανενεργοί ιοί") για μακρά χρονική περίοδο.

Αριστερά: Γενική μορφή των ιών γρίπης. Δεξιά: Φωτογραφία (μέσω ηλεκτρονικού μικροσκοπίου) του ιού Η1Ν1.

Ιοι γρίππης. Οι ιοί της γρίπης ανήκουν στους ορθομυξοϊούς (Orthomyxoviridae). Yπάρχουν τρεις γενικοί τύποι ιών γρίπης που χαρακτηρίζονται ως Α, Β και C. Οι δύο πρώτοι προκαλούν ουσιαστικά ίδιες νόσους, ο ιός Α οδηγεί συνήθως στις μεγάλες επιδημίες και προσβάλλει ανθρώπους και ορισμένα ζώα (χοίρους, πτηνά, άλογα, φώκιες). Ο ιός Β προσβάλλει μόνο ανθρώπους και κυρίως νεαρά άτομα. Ο ιός C προσβάλλει ανθρώπους και χοίρους και προκαλεί ελαφρότερες μορφές της νόσου, σαν απλό κρυολόγημα.

Οι ιοί της γρίπης Α έχουν διάμετρο 80-120 nm (όσο περίπου το μήκος 700-1100 δεσμών C-H στη σειρά) και στην επιφάνειά τους έχουν περίπου 500 "ακίδες" γλυκοπρωτεϊνών (πρωτεΐνες ομοιοπολικά συνδεμένες με υδατάνθρακες και παράγωγά τους) προσαρμοσμένων σε μια μεμβράνη λιπιδικής διπλοστιβάδας.

Οι ιοί της γρίπης Α και Β κατηγοριοποιούνται ανάλογα με τις δύο γλυκοπρωτεΐνες των ακίδων της επιφάνειάς τους: την αιμοσυγκολλητίνη (hemagglutinin, H), που αποτελεί περίπου το 80% των ακίδων και τη νευραμινιδάση (neuraminidase, N), που αποτελεί το υπόλοιπο 20%. Οι δομές των γλυκοπρωτεϊνών αυτών μπορεί να διαφέρουν σε ορισμένα σημεία λόγω της ταχείας μετάλλαξης που μπορεί να υποστεί το γονιδίωμα του ιού. 'Ετσι δημιουργούνται διάφορες ποικιλίες του ιού, γνωστές ως υπότυποι (subtypes). Κάθε υπότυπος μπορεί να κατηγοριοποιηθεί παραπέρα σε στελέχη (strains) ανάλογα με την ακολουθία και τη συγγένεια του γενετικού τους υλικού.

Για την περιγραφή των υπότυπων ιών της γρίπης Α, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (World Health Organization, WHO) καθιέρωσε τη συντομογραφία ΗxΝy, όπου x και y οι αριθμοί που χαρακτηρίζουν τους τύπους αιμοσυγκολλητίνης και νευραμινιδάσης, αντίστοιχα. Υπάρχουν 16 διαφορετικοί τύποι αιμοσυγκολλητίνης (Η1-Η16) και 9 διαφορετικοί τύποι νευραμινιδάσης (Ν1-Ν9), που είναι γνωστοί στους ιούς γρίπης των πτηνών. Στους ιούς γρίπης του ανθρώπου έχουν βρεθεί οι αιμοσυγκολλητίνες Η1-Η3 και οι νευραμινιδάσες Ν1 και Ν2.

Η γλυκοπρωτεΐνες Η και Ν είναι απολύτως απαραίτητες για τη μολυσματικότητα και μεταδοτικότητα του ιού. Η αιμοσυγκολλητίνη είναι υπεύθυνη για την πρόσδεση και την είσοδο του ιού στα κύτταρα-ξενιστές. Η νευραμινιδάση είναι υπεύθυνη για την έξοδο ("εκβλάστηση") των νέων ιών από τα κύτταρα, όπως επίσης και για την "ευκινησία" του ιού στις βλέννες του αναπνευστικού συστήματος (περισσότερα παρακάτω).

Oι γλυκοπρωτεΐνες H και Ν παρουσιάζουν ισχυρές αντιγονικές ιδιότητες (χαρακτηρίζονται και ως αντιγόνα Η και Ν), δηλαδή διεγείρουν το ανοσολογικό σύστημα του προσβληθέντος οργανισμού με αποτέλεσμα την παραγωγή αντισωμάτων. Αντισώματα που προσβάλλουν την αιμοσυγκολλητίνη προσφέρουν ανοσία εξουδετερώνοντας τον ιό, ενώ εκείνα που προσβάλλουν τη νευραμινιδάση περιορίζουν τη μεταδοτικότητα του ιού από το ένα κύτταρο στο άλλο.

Μετάλλαξη των ιών γρίπης. Οι διάφοροι τύποι του ιού γρίπης έχουν την τάση να υφίστανται "μονοσημειακές μεταλλάξεις" που οδηγούν σε μερικώς διαφοροποιημένα επιφανειακά αντιγόνα Η και Ν. Αποτέλεσμα των μεταλλάξεων αυτών είναι η μη αναγνώριση των νέων αντιγόνων από αντισώματα ήδη υπάρχοντα στον προσβεβλημένο οργανισμό. 'Ετσι, ένας οργανισμός μπορεί να προσβληθεί επανειλημμένως από γρίπη, αφού κάθε φορά αντιμετωπίζει έναν ελαφρά τροποποιημένο ιό ως προς τον οποίο δεν έχει αναπτύξει ανοσία.

Τα προβλήματα εμφανίζονται αν δύο υπότυποι του ιού βρεθούν ταυτόχρονα στον ίδιο οργανισμό (πχ. χοίρο ή άνθρωπο). Τότε μπορεί να πραγματοποιηθεί ανταλλαγή ολόκληρων τεμαχίων RNA μεταξύ των δύο υπότυπων με αποτέλεσμα τη "γενετική αναδιοργάνωση" του ιού και τη δημιουργία ενός νέου υπότυπου. Τέτοιες μεγάλες αλλαγές στο RNA, παρατηρούνται μόνο στον ιό της γρίπης και είναι σπάνιες, αν όμως συμβούν μπορούν να προκαλέσουν πανδημίες.

Γρίπη, επιδημίες και πανδημίες [Αναφ. 2]

Η γρίπη (flu, influenza) προκαλείται από έναν εξαιρετικά μεταδοτικό ιό. Ο ιός της γρίπης μεταδίδεται με τον αέρα και πολλαπλασιάζεται στα κύτταρα των τοιχωμάτων των οργάνων του αναπνευστικού συστήματος. Προκαλεί εποχιακές επιδημίες αναπνευστικών μολύνσεων, που σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να επικίνδυνες για τη ζωή. Η ελληνική ονομασία της νόσου, προέρχεται από τη γοτθική λέξη gripan (γερμανικά: greifen, αγγλικά: gripe, γαλλικά: gripper) που σημαίνει "αρπάζω απότομα". Η λατινογενής ονομασία της νόσου προέρχεται από τη λέξη "influentia" (: επίδραση) και χρησιμοποιείται από τον 14ο αιώνα. Η ονομασία αυτή προερχόταν από την τότε πεποίθηση, ότι η νόσος οφειλόταν στην επίδραση των άστρων στον άνθρωπο. Ως νόσος ήταν γνωστή ακόμη και στους αρχαίους 'Ελληνες, αφού ο πατέρας της σύγχρονης Ιατρικής Ιπποκράτης είχε περιγράψει με ακρίβεια τα συμπτώματά της το 419 π.Χ.

Η γρίπη "ταξιδεύει" σε όλον τον κόσμο κάθε χρόνο. Καθώς εξαπλώνεται ο ιός, το γενετικό του υλικό υπόκειται σε μικρές αλλαγές. Αυτό δημιουργεί νέες ποικιλίες ιών, που δεν αναγνωρίζονται από τα αντισώματα, τα οποία δημιούργησε το ανοσολογικό σύστημά μας σε μια προηγούμενη προσβολή και έτσι δεν αποτρέπεται μια νέα μόλυνση (τυπικό αίτιο της εποχικής γρίπης). Κάποιες φορές ο ιός μεταλλάσσεται κατά τρόπο που μόνο περιορισμένος αριθμός ατόμων εκτίθενται σ' αυτόν, οπότε το επίπεδο ανοσίας του γενικού πληθυσμού είναι χαμηλό. Οι καταστάσεις αυτές οδηγούν στις επιδημικές γρίπες, όπου παρουσιάζεται μια προσωρινή αύξηση του ποσοστού των προσβεβλημένων ατόμων (γρίπη Α). Αν η επιδημική γρίπη εξαπλωθεί σε πολλές χώρες, τότε έχουμε πανδημικές γρίπες. Στις περιπτώσεις αυτές, οι αλλαγές στον ιό είναι πολύ πιο έντονες.

Τυπικές διαφορές μεταξύ εποχικής και πανδημικής γρίπης

Χαρακτηριστικά

Εμφάνιση

Σοβαρότητα

Ποιοι προσβάλλονται

Εμβόλια

Αντι-ιικά φάρμακα

Εποχική γρίπη

Κάθε χειμώνα

Δυσάρεστη λοίμωξη χωρίς

απειλή για τη ζωή

Πολύ νεαρά και πολύ ηλικιωμένα άτομα, πάσχοντες από άλλες σοβαρές ασθένειες.

Ετήσιος εμβολιασμός στα άτομα που κινδυνεύουν περισσότερο

Μπορούν να χρησιμοποιηθούν από τα άτομα που κινδυνεύουν περισσότερο

Πανδημική γρίπη

Εμφανίζεται κάθε λίγες δεκαετίες, οποιαδήποτε εποχή του χρόνου.

Πιο σοβαρή λοίμωξη,

πιο σοβαρά συμπτώματα

Προσβάλλεται οποιοσδήποτε, ανεξαρτήτως ηλικίας

Παρασκευάζονται μετά την εκδήλωση της πανδημίας. Εμβολιάζονται όσο το δυνατόν περισσότερα άτομα

Μεγάλες ποσότητές τους αποθηκεύονται, ώστε να είναι έτοιμα για χρήση όταν παραστεί ανάγκη

Τρεις σοβαρές πανδημίες συνέβησαν κατά τον 20ο αιώνα: Το 1918, το 1957 και το 1968, οι οποίες εξακριβωμένα ξεκίνησαν με ιούς γρίπης πτηνών. Στη μεγάλη πανδημία του 1918, γνωστή ως Ισπανική γρίπη ή (περιπαικτικά) ως "Ισπανή κυρία" (Spanish Lady), ο ιός μεταπήδησε απ' ευθείας από τα πτηνά στον άνθρωπο, ενώ στις άλλες δύο από τα πτηνά μεταδόθηκε στους χοίρους και από εκεί στον άνθρωπο. Αυτό οφείλεται στο ότι ο ιός γρίπης Α παρουσιάζει ομοιότητα με τον αντίστοιχό του στα πτηνά και τους χοίρους, οπότε υπό τις κατάλληλες συνθήκες πραγματοποιείται ανταλλαγή γενετικού υλικού και παράγονται ιοί ιδιαίτερα ανθεκτικοί και επικίνδυνοι.

Το Κέντρο Ελέγχου και Πρόληψης Ασθενειών των ΗΠΑ (Center for Disease Control and Prevention) έχει καθιερώσει τον Δείκτη Σοβαρότητας Πανδημίας (Pandemic Severity Index, PSI), για τη σχεδίαση των τρόπων συντονισμένης αντιμετώπισης των πανδημιών, από τις πολιτείες, τις κοινότητες, τις επιχειρήσεις και τα σχολεία. Ο δείκτης καθορίζεται από το ποσοστό θνησιμότητας (αναλογία θανάτων / προσβολών, %) σε μια κλίμακα από 1 έως 5, όπως δείχνεται παρακάτω.

Μια εξαιρετική αναφορά στην ιστορία των επιδημιών γρίπης, αλλά και τους τρόπους διάδοσης και συμπτωματολογία της γρίπης μπορεί να αναζητηθεί στις ιστοσελίδες της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου του Εδιμβούργου [Αναφ. 2η].

Πανδημίες γρίπης κατά τον 19ο και 20ο αιώνα

Όνομα πανδημίας

Έτος

Θάνατοι παγκοσμίως

Υποτύπος γρίπης

Πλέον επηρεαζόμενη ομάδα

 

 

Οργάνωση ενός "εκ των ενόντων" νοσοκομείου άμεσης ανάγκης για τη νοσηλεία ασθενών στρατιωτών με Ισπανική γρίπη, στο στρατόπεδο Funston, Fort Riley του Κάνσας [Αναφ. 2στ-ζ].

Ασιατική (Ρωσική) γρίπη

1889-1890

~ 1 εκατομμύριo, PSI = ;

Η2Ν2  

Ισπανική γρίπη

1918-1919

20-40 εκατομμύρια, PSI = 5

Η1Ν1

Υγιείς νέοι ενήλικες

(20-50 ετών)

Ασιατική γρίπη

1957-1958

1 εκατομμύρια, PSI = 2

Η2Ν2

Πολύ νεαρά και πολύ ηλικιωμένα άτομα

Γρίπη του Χονγκ Κονγκ

1968-1969

1-4 εκατομμύρια, PSI = 2

Η3Ν2 Πολύ ηλικιωμένα άτομα και όσοι είχαν σοβαρά ιατρικά προβλήματα

Γρίπη των χοίρων ("νέα γρίπη")

2009-

1799, PSI = ;

Η1Ν1

(στοιχεία WHO 13/8/2009) [Αναφ. 2ε] (υπό διαρκή ενημέρωση)

 

Αντι-ιικά φάρμακα

Τα αντι-ιικά φάρμακα (antiviral drugs) αποτελούν μια τάξη φαρμακευτικών ουσιών για τη θεραπεία μολύνσεων από ιούς. 'Οπως και στην περίπτωση των αντιβιοτικών για τα βακτήρια, έτσι και ένα ορισμένο αντι-ιικό φάρμακο δρα επιλεκτικά εναντίον ενός συγκεκριμένου ιού. Σε αντίθεση με τα ιοκτόνα φάρμακα (viricides) τα οποία δρουν εξωσωματικά, τα αντι-ιικά φάρμακα δρουν στο εσωτερικό του σώματος, αποτρέποντας τον πολλαπλασιασμό των ιών και επομένως πρέπει να είναι σχετικώς αβλαβή για τους ξενιστές.

'Οπως συμβαίνει και στα αντιμικροβιακά φάρμακα, έτσι και στα αντι-ιικά φάρμακα εμφανίζεται το πρόβλημα της ανάπτυξης ανθεκτικότητας (drug resistance), καθώς τα παθογόνα υπόκεινται με το χρόνο σε μεταλλάξεις και ανθίστανται στη θεραπεία καθιστώντας τα φάρμακα συνεχώς και λιγότερο αποτελεσματικά.

 

Τυπική δράση της νευραμινιδάσης και του αναστολέα της: Μόλις αναπαραχθεί και εξέλθει ο νέος ιός γρίπης από το κύτταρο-ξενιστή, προσκολλάται στην επιφάνειά του μέσω των ακίδων αιμοσυγκολλητίνης. Στον μηχανισμό της "προσκόλλησης" εμπλέκονται ενεργά οι ομάδες σιαλικών οξέων. Τα σιαλικά οξέα βρίσκονται στις διάφορες γλυκοπρωτεΐνες της επιφάνειας του κυττάρου-ξενιστή και τον ίδιο μηχανισμό προσκόλλησης εκμεταλλεύεται ο ιός για να προσβάλλει ένα νέο κύτταρο-ξενιστή. Για να απελευθερωθεί πρέπει η παρακείμενη νευραμινιδάση να "κόψει" ενζυματικά το δεσμό αυτόν από τις γλυκοπρωτεΐνες του ξενιστή. Η παρουσία αναστολέα της νευραμινιδάσης (όπως του Tamiflu) δεν επιτρέπει στον ιό να αποκολληθεί από την επιφάνεια του κυττάρου-ξενιστή [Αναφ. 3δ].

Τα αντι-ιικά φάρμακα Relenza και Tamiflu. Τα πλέον δραστικά και πετυχημένα αντι-ιικά φάρμακα για την πρόληψη και θεραπεία της γρίπης είναι η ζαναμιβίρη (zanamivir) με εμπορικό όνομα Relenza και η οσελταμιβίρη (oseltamivir) με εμπορικό όνομα Tamiflu (φωσφορικό άλας οσελταμιβίρης). Και τα δύο δρουν ως αναστολείς των νευραμινιδασών, που βρίσκονται στην επιφάνεια των ιών γρίπης τύπου Α και Β και παρεμποδίζουν την απελευθέρωση των νέων ιών από το κύτταρο-ξενιστή.

Νευραμινιδάσες. Οι νευραμινιδάσες σιαλιδάσες) είναι μια οικογένεια ενζύμων που βρίσκονται σε μια μεγάλη ποικιλία οργανισμών και ανήκουν στις γλυκοζιτικές υδρολάσες. Γενικά, υδρολύουν τους γλυκοζιτικούς δεσμούς των σιαλικών οξέων. Σιαλικά οξέα (sialic acids) είναι γενική ονομασία των Ο- ή Ν-υποκατεστημένα παράγωγα (συνήθως ακετυλοπαράγωγα) του νευραμινικού οξέος [Αναφ. 3].

'Ενα από τα τυπικότερα σιαλικά οξέα:

Ν-ακετυλονευραμινικό οξύ.

Οι ακίδες αιμοσυγκολλητίνης που βρίσκονται στις επιφάνειες των ιών συνδέονται με τις ομάδες σιαλικών οξέων των μεμβρανών των κυττάρων της άνω αναπνευστικής οδού. Οι ομάδες αυτές αποτελούν τα σημεία "προσκόλλησης" των κυττάρων με τους ιούς της γρίπης.

Μετά την προσβολή του κυττάρου και τη μετατροπή του σε κύτταρο-ξενιστή, οι νεοπαραχθέντες ιοί εξέρχονται ("εκβλάστηση", budding) από τη μεμβράνη του κυττάρου, αλλά παραμένουν "προσκολλημένοι" στην επιφάνειά του παγιδευμένοι από τις ίδιες ομάδες σιαλικών οξέων. Τότε, η νευραμινιδάση των ιών καταλύει την υδρόλυση αυτών των ομάδων γεγονός που τους αποδεσμεύει από την επιφάνεια του κυττάρου-ξενιστή. Χωρίς τη νευραμινιδάση, ένας ιός θα μπορούσε να προκαλέσει μόνο ένα "κύκλο" αντιγραφής, κάτι που δεν θα επαρκούσε να οδηγήσει σε ασθένεια.

Επιπλέον, οι νευραμινιδάσες αποτρέπουν τον σχηματισμό συσσωματωμάτων μεταξύ των ίδιων των ιών, λόγω "αυτοσυγκόλλησής" τους και διευκολύνουν την κινητικότητά τους, διασπώντας τις ομάδες σιαλικών οξέων της βλέννας των αεραγωγών του αναπνευστικού συστήματος.

Βίντεο διάλεξης του Kevin Ahem (Oregon State University) στο θέμα της δράσης των ιών της γρίππης, όπως και των αναστολέων της νευραμινιδάσης, μπορείτε να δείτε εδώ.

Ο μηχανισμός δράσης των αναστολέων της νευραμινιδάσης δείχνεται παραστατικά δεξιά. Τα μόρια του αναστολέα (ζαναμιβίρη ή οσελταμιβίρη) "μπλοκάρουν" τα ενεργά κέντρα της νευραμινιδάσης, οπότε ο νέος ιός παραμένει δεσμευμένος στην επιφάνεια του κυττάρου-ξενιστή. 

Ο σημαντικός ρόλος των νευραμινιδασών στη δράση των ιών, σε συνδυασμό με το ότι αποτελούν καθοριστικό κέντρο αντιγονικής δράσης στην επιφάνειά τους, τις κατέστησε βασικό στόχο κάθε αντιγριπικού φαρμάκου. 'Ενα επιπλέον πλεονέκτημα των νευραμινιδασών ως στόχων μικρών μορίων-αναστολέων της σε σχέση με άλλες πρωτεΐνες της επιφάνειας του ιού, είναι το ότι παρουσιάζουν τις σχετικά λιγότερες δομικές μεταβολές σε περιπτώσεις μεταλλάξεων του ιού, γεγονός που περιορίζει τις πιθανότητες ανάπτυξης ανθεκτικότητας των ιών απέναντι του αντιγριπικού φαρμάκου. Το πρόβλημα αυτό παρουσιάζεται έντονο σε αντιικά φάρμακα παλαιότερης γενεάς, όπως η αμανταδίνη και η ριμανταδίνη (απλά παράγωγα του αδαμαντάνιου) οι οποίες δρουν ως αναστολείς της πρωτεΐνης Μ2, που βρίσκεται στην επιφάνεια του ιού και δρα ως δίαυλος ιόντος υδρογόνου. Η πρωτεΐνη Μ2 είναι απαραίτητη για την απελευθέρωση των νουκλεϊνικών οξέων του ιού μέσα στο κύτταρο-ξενιστή [Αναφ. 3στ].

Το Relenza χορηγείται ως εισπνεόμενη λεπτή σκόνη (μέσω ειδικού εισπνευστήρα) και παρουσιάζει σχετικά μικρή βιοδιαθεσιμότητα και είναι δυνατόν να μη γίνει καλά ανεκτό από άτομα που πάσχουν από αναπνευστικά προβλήματα. Το Tamiflu χορηγείται από το στόμα και παρουσιάζει εξαιρετική απορρόφηση από το πεπτικό σύστημα. Το Tamiflu υδρολύεται (διάσπαση του εστερικού δεσμού) στο ήπαρ, παρέχοντας τον δραστικό μεταβολίτη, το ελεύθερο οξύ της οσελταμιβίρης και αποβάλλεται μέσω των νεφρών.

 

Σύνθεση της οσελταμιβίρης [Αναφ. 4]

Η τυπική σύνθεση της οσελταμιβίρης, ξεκινά με πρώτη ύλη το σικιμικό οξύ (shikimic acid, 3R,4S,5R-(−)-3,4,5-τριυδροξυ-1-κυκλοεξενοκαρβοξυλικό οξύ). Το σικιμικό οξύ βρίσκεται σε μικρές ποσότητες στους περισσότερους αυτότροφους οργανισμούς, δηλ. οργανισμούς που παράγουν σύνθετες οργανικές ενώσεις από απλά ανόργανα μόρια με ενέργεια από το φως (φωτοσύνθεση) ή από ανόργανες χημικές αντιδράσεις. Το σικιμικό οξύ εμπλέκεται σε πολλούς βιοχημικούς κύκλους και αποτελεί πρόδρομο ένωση της βιοσύνθεσης των αρωματικών αμινοξέων και πολλών αλκαλοειδών.

Το σικιμικό οξύ απομονώνεται συνήθως από ένα είδος γλυκάνισου το illicium anisatum, γνωστό με ονόματα όπως ιαπωνικό αστέρι, ιαπωνικός ή κινεζικός γλυκάνισος, γλυκάνισος αστεροειδής (ιαπωνικά: shikimi), του οποίου οι σπόροι του περιέχουν 3 έως 7% σικιμικό οξύ. Αναφέρεται ότι η πτώση της παραγωγής Tamiflu κατά το 2005, οφειλόταν στη μειωμένη περιεκτικότητα σε σικιμικό οξύ του αστεροειδούς γλυκανίσου που είχε εισαχθεί από την Κίνα.

Λόγω της περιορισμένης παραγωγής σικιμικού οξέος από φυσικές πηγές, έχουν αναπτυχθεί βιοτεχνολογικές μέθοδοι παραγωγής μικροργανισμών με αυξημένα επίπεδα σικιμικού οξεος. Επίσης, έχουν δημοσιευτεί και άλλα συνθετικά σχήματα παρασκευής οσελταμιβίρης, όπου δεν χρησιμοποιείται το σικιμικό οξύ ως πρώτη ύλη.

Ιδιαίτερη σημασία για τη σύνθεση έχει ο έλεγχος της στερεοχημείας των προϊόντων στα επιμέρους στάδια. Η οσελταμιβίρη διαθέτει 3 ενεργά στερεοχημικά κέντρα και επομένως υπάρχουν 23 = 8 στερεοχημικώς ισομερή και από αυτά μόνο το ένα παρουσιάζει την επιθυμητή φαρμακευτική δράση.

Το θαμνοειδές φυτό illicium anisatum (ιαπωνικό αστέρι, ιαπωνικός γλυκάνισος, γλυκάνισος αστεροειδής), οι σπόροι του οποίου αποτελούν την κύρια πηγή του σικιμικού οξέος, που αποτελεί την πρώτη ύλη για τη σύνθεση του ταμιφλού (αναφέρεται ότι περιέχουν από 3 έως 7% σικιμικό οξύ).

 

Τυπική σύνθεση Tamiflu. Η σύνθεση της φωσφορικής οσελταμιβίρης ξεκινώντας με το φυσικό (-)-σικιμικό οξύ είναι αρκετά πολύπλοκη λαμβάνοντας υπόψη την ανάγκη ελέγχου της στερεοχημείας των προϊόντων κάθε σταδίου. Ενδεικτικό είναι το σχήμα Karpf-Trussardi που περιληπτικά αναφέρεται στη συνέχεια και στο οποίο χρησιμοποιούνται αρκετά από τα πλέον εξειδικευμένα αντιδράστηρια της σύγχρονης οργανικής σύνθεσης.

Σε πρώτη φάση σχηματίζεται ο αιθυλικός εστέρας (2) του σικιμικού οξέος (1) με επίδραση θειονυλοχλωριδίου (SOCl2) και στη συνέχεια αιθυλικής αλκοόλης. Με επίδραση διαιθυλοκετόνης (3-πεντανόνης) παρουσία π-τουλουολοσουλφονικού οξέος (TsOH = CΗ3C6H4SO3H) σχηματίζεται η αντίστοιχη κετάλη (3). Με επίδραση μεθανοσουλφονυλοχλωριδίου -γνωστού ως μεσυλοχλωριδίου- (CH3SO2Cl, MsOH = CH3SO3H, μεσυλικό οξύ) παρουσία τριαιθυλαμίνης, "μεσυλιώνεται" το ελεύθερο υδροξύλιο (4).

Με αναγωγική διάνοιξη του ακεταλικού δακτυλίου με βοράνιο (BH3) υπό τη μορφή του σταθερού συμπλόκου του με διμεθυλοθειαιθέρα (CH3)2S.BH3 (borane dimethylsulfide, BMS) και τριφθορομεθανοσουλφονικό τριμεθυλοπυριτύλιο (TMSOTf = (CH3)3SiOSO2CF3), σχηματίζεται μη διαχωρίσιμο μίγμα ισομερών μεσυλικών εστέρων (5), με αναλογία [R=H, R'=H] : [R=3-πεντύλιο, R'=H] : [R=H, R'=3-πεντύλιο] = 10:1:1.

Από το (5) με επίδραση όξινου ανθρακικού καλίου λαμβάνεται το αντίστοιχο εποξείδιο (6). Το εποξείδιο παρουσία του κατά Lewis οξέος διαιθυλαιθερικού βρωμιούχου μαγνησίου (ΜgBr2.Et2O: παρασκευάζεται με αντίδραση ρινισμάτων μαγνησίου με 1,2-διβρωμοαιθάνιο εντός μίγματος διαιθυλαιθέρα - βενζολίου), σε μίγμα διαλυτών μεθυλο-tert-βουτυλο-αιθέρα και ακετονιτριλίου, αντιδρά με αλλυλαμίνη (2-προπεν-1-αμίνη) σχηματίζοντας το ενδιάμεσο (7), το οποίο ανάγεται για να παραχθεί η αντίστοιχη κυκλική 1,2-αμινο-αλκοόλη (8).

Η αμινοαλκοόλη προστατεύεται ως προς την αμινοομάδα της με βενζαλδεΰδη και το προϊόν (9) υπόκειται σε νέα μεσυλίωση παρέχοντας το παράγωγο (10), το οποίο με αλλυλαμίνη παρέχει το παράγωγο με τον αζιριδινικό (τριμελή) δακτύλιο (11). Ο αζιριδινικός δακτύλιος διανοίγεται παρέχοντας το παράγωγο (12), το οποίο υδρολύεται παρέχοντας την ελεύθερη αμίνη (13). Με επίδραση οξικού ανυδρίτη ακετυλιώνεται η ελεύθερη αμινοομάδα (14). Με αναγωγή απομακρύνεται η αλλυλική ομάδα και με επίδραση φωσφορικού οξέος λαμβάνεται το φωσφορικό της οσελταμιβίρης, το Tamiflu (15).

Η ολική απόδοση με βάση την αρχική ποσότητα του (-)-σικιμικού οξέος είναι 17-22%. Στο σχήμα Karpf-Trussardi δεν χρησιμοποιούνται τα επικίνδυνα αζίδια που χρησιμοποιεί η Roche για τον μετασχηματισμό του εποξειδίου (6) σε 1,2-διαμινοένωση.

'Αλλες μέθοδοι παρασκευής. Η εξάρτηση της παραγωγής Tamiflu από τη διάθεση του αστεροειδούς γλυκάνισου και οι συχνές ελλείψεις του καρυκεύματος αυτού, οδήγησε πολλούς συνθετικούς χημικούς να αναπτύξουν άλλες συνθετικές μεθόδους, όπου δεν χρησιμοποιείται το σικιμικό οξύ ως υλικό έναρξης. 'Ολες τους αποτελούν εκπληκτικά σχήματα οργανικής σύνθεσης. Κάποιες από τις συνθέσεις αυτές ήδη φαίνεται ότι χρησιμοποιούνται από τη Roche και τις συνεργαζόμενες φαρμακοβιομηχανίες. Εν συντομία, οι μέθοδοι αυτές είναι:

- Σύνθεση Corey: Η μέθοδος που αναπτύχθηκε από την ομάδα του διάσημου οργανικού χημικού Elias James Corey (Βραβείο Nobel 1990, Πανεπιστήμιο Harvard). Η μέθοδος (15 σταδίων) ξεκινά με την αντίδραση Diels-Alder μεταξύ 1,3-βουταδιενίου και ενός ακρυλικού εστέρα. Είναι χαρακτηριστικό το γεγονός ότι οι ερευνητές επέλεξαν να μην κατοχυρώσουν με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας τη μέθοδό τους [Αναφ. 4δ].

- Σύνθεση Shibasaki: Μια άλλη μέθοδος, που αναπτύχθηκε από την ομάδα του Masakatsu Shibasaki (Πανεπιστήμιο Tokyo), βασίζεται σε μια εναντιοεκλεκτική αποσυμμετρικοποίηση μιας αζιριδίνης με το αντιδραστήριο τριμεθυλοπυριτυλο-αζίδιο (CH3)3SiN3. Το αντιδραστήριο αυτό θεωρείται ως ο ασφαλέστερος τρόπος εισαγωγής της αζιδο-ομάδας [Αναφ. 4ε].

- Σύνθεση Fukuyama: Το ενδιαφέρον με τη μέθοδο του Tohru Fukuyama (Πανεπιστήμιο Tokyo) είναι ότι ξεκινά με αντίδραση της πάμφθηνης πυριδίνης με χλωρομυρμηκικό βενζυλεστέρα (ή καρβοβενζοξυχλωρίδιο, C6H5CH2OCOCl, Cbz-Cl), το γνωστό ως αντιδραστήριο Bergman-Zerva της κλασικής πεπτιδικής σύνθεσης [Αναφ. 4στ].

- Σύνθεση Trost: Η μέθοδος του Barry Trost (Πανεπιστήμιο Stanford) είναι η μέχρι στιγμής συντομότερη (απαιτούνται 8 στάδια) [Αναφ. 4ζ].

Σύγχρονος σχεδιασμός φαρμάκων και κρυσταλλογραφία πρωτεϊνών [Αναφ. 5]

Παρατηρώντας κανείς την πολυπλοκότητα του χημικού τύπου ορισμένων φαρμάκων, όπως του Tamiflu, είναι φυσικό να διερωτηθεί πως προέκυψε αυτός ο τύπος και πόσες παραλλαγές της ένωσης αυτής θα πρέπει να δοκιμάστηκαν, ώσπου οι επιστήμονες να καταλήξουν στην ουσία αυτή, όταν μάλιστα η σύνθεσή της δεν μπορεί να θεωρηθεί και ως απλή υπόθεση.

Ο σύγχρονος τρόπος ανακάλυψης φαρμακευτικών ουσιών ξεκινάει με επιλογή του βιολογικού "στόχου", που συνήθως είναι μια πρωτεΐνη, η οποία συνδέεται με την ασθένεια (όπως η νευραμινιδάση στην περίπτωση του Tamiflu). Εάν ως φαρμακευτική ουσία προτιμάται μια ένωση σχετικά μικρού μοριακού βάρους, η οποία επιδιώκεται να συνδεθεί με την πρωτεΐνη αυτή, οι φαρμακοχημικοί χρησιμοποιούν μια τεχνολογία γνωστή ως σχεδιασμός φαρμάκου με βάση τη δομή (structure-based drug design, SBDD). Στην ουσία πρόκειται για σχεδιασμό ενός μορίου με τη βοήθεια ηλεκτρονικών υπολογιστών.

Η τεχνολογία SBDD χρησιμοποιεί τρισδιάστατες (3D) δομές της πρωτεΐνης-στόχου και βελτιστοποιεί τη δομή μικρών (σχετικά) οργανικών μορίων, ώστε να συνδεθούν στις κατάλληλες περιοχές και να επιδράσουν στη λειτουργικότητα της πρωτεΐνης-στόχου κατά τον επιθυμητό τρόπο. Η γνώση της τρισδιάστατης δομής της πρωτεΐνης-στόχου μειώνει ή καταργεί τον εμπειρικό τρόπο σχεδιασμού του φαρμάκου. Στην ουσία βλέπουν τι είδους δομές θα πρέπει να χρησιμοποιήσουν ή τι δομικές τροποποιήσεις πρέπει να κάνουν ώστε να "ταιριάξουν" αποτελεσματικότερα το υπό σχεδίαση μόριο στα κατάλληλα "κοιλώματα" της πρωτεΐνης-στόχου.

Οι δομικές πληροφορίες λαμβάνονται κυρίως μέσω της τεχνικής της κρυσταλλογραφίας ακτίνων Χ. Απαραίτητη προϋπόθεση για την εφαρμογή της τεχνικής αυτής είναι η παρασκευή ενός καθαρού κρυστάλλου της πρωτεΐνης-στόχου. Με τη σημερινή τεχνολογία ένας μικροσκοπικός κρύσταλλος (π.χ. 40-100 μm) είναι αρκετός για να ληφθούν οι επιθυμητές πληροφορίες. Ωστόσο, η λήψη έστω και ενός μικροσκοπικού κρυστάλλου δεν είναι κάτι το απλό. Για την ανάπτυξη κρυστάλλων πρωτεϊνών (που κατά κανόνα είναι διαθέσιμες σε ελάχιστες ποσότητες) έχουν κατασκευαστεί ιδιαίτερα ρομποτικά συστήματα. Η χρησιμοποιούμενη οργανολογία είναι εξαιρετικά δαπανηρή και μόνο άριστα εξοπλισμένα εργαστήρια μεγάλων φαρμακευτικών εταιρειών και ερευνητικών ιδρυμάτων εξειδικεύονται στον τομέα αυτό.

Δομικά χαρακτηριστικά πρωτεϊνών (και νουκλεϊνικών οξέων) μπορούν να αναζητηθούν δωρεάν μέσω διαδικτύου από την Τράπεζα Πρωτεϊνικών Δεδομένων (Protein Data Bank) στη διεύθυνση http://www.pdb.org. 'Οταν αυτή η Τράπεζα ιδρύθηκε το 1971 είχε δεδομένα μόνο για επτά πρωτεΐνες, ενώ σήμερα έχει ξεπεράσει τις 20.000.

(α)

(β)

(γ)

(δ)

(α) Ανάπτυξη μικροσκοπικών κρυστάλλων πρωτεϊνών σε σταγονίδια διαλύματός τους. (β): Αρχή κρυσταλλογραφίας ακτίνων Χ. (γ): Τυπικό περιθλασίγραμμα το οποίο επεξεργαζόμενο μέσω υπολογιστών παρέχει τις ζητούμενες δομικές πληροφορίες [Αναφ. 5ε]. (δ) Σύζευγμα οσελταμιβίρης (στο κέντρο) με την νευραμινιδάση [Αναφ. 5γ].

Για την περίπτωση των αναστολέων της νευραμινιδάσης   [Αναφ. 6]. Στην περίπτωση των αναστολέων της νευραμινιδάσης, ο αγώνας δρόμου για την παρασκευή τους φαίνεται να ξεκίνησε από τη διαπίστωση ότι ένα φυσικό μόριο-παράγωγο του σιαλικού οξέος, ένα μόριο-παράγωγο σιαλικού οξέος, το 2-δεοξυ-2,3-διδεϋδρο-D,N-ακετυλονευραμικό οξύ (συντομογραφικά: Neu5Ac2en) ασκούσε ανασταλτική δράση (ανταγωνιστικού τύπου) στη νευραμινιδάση (1974) [Αναφ. 6α].

Μια ομάδας επιστημόνων από την Αυστραλία, με τη βοήθεια υπολογιστών εκτίμησαν τι είδους τροποποιήσεις έπρεπε να κάνουν στο μόριο αυτό ώστε να είναι αυξηθεί η ανασταλτική του δράση. Χρησιμοποίησαν το λογισμικό GRID (της Molecular Discovery) για να προσδιορίσουν τις ενεργειακώς συμφερότερες αλληλεπιδράσεις μεταξύ των διαφόρων δραστικών ομάδων και των αντίστοιχων ομάδων του κοιλώματος του ενεργού κέντρου της νευραμινιδάσης.

'Ετσι εκτίμησαν ότι η αντικατάσταση μιας υδροξυλoμάδας με αμινο-ομάδα ή καλύτερα με γουανιδινο-ομάδα (στην πρωτονιωμένες τους μορφές) θα καταστήσει ενεργειακά συμφερότερη την προσαρμογή αυτών των μικρών μορίων στο ενεργό κέντρο της νευραμινιδάσης εξουδετερώνοντας έτσι την ενζυματική της δράση (δημοσίευση στο Nature, 1993) [Αναφ. 6β].

Στη συνέχεια δοκίμασαν αυτές τις ενώσεις και διαπίστωσαν ότι πράγματι ασκούν κατά τάξεις μεγέθους μεγαλύτερη ανασταλτική δράση στη νευραμινιδάση σε σχέση με τη Neu5Ac2en. Οι επιστήμονες προέβλεψαν ότι αυτά τα μόρια θα μπορούσαν να αποτελέσουν τη βάση νέων δραστικών φαρμάκων για την προφύλαξη από τη γρίπη, αλλά και για τη θεραπεία της. Πράγματι η μία από αυτές, η 4-γουανιδινο-Neu5Ac2en (η ζαναμιβίρη) κυκλοφόρησε λίγα χρόνια αργότερα (1999) ως το πρώτο αντι-ιικό φάρμακο-αναστολέας της νευραμινιδάσης με το εμπορικό όνομα Relenza και λίγο αργότερα ακολούθησε η δομικώς ανάλογη ένωση, η οσελταμιβίρη με το εμπορικό όνομα Tamiflu, η οποία παρουσίαζε ορισμένα πλεονεκτήματα σε σχέση με την προηγούμενη (λήψη από το στόμα, μεγαλύτερη βιοδιαθεσιμότητα).

video 1

 video 2

video 3

video 4

Τα παραπάνω βίντεο από το YouTube είναι αρκετά ενδεικτικά της σύγχρονης τεχνολογίας πάνω στην ανάπτυξη κρυστάλλων πρωτεϊνών,

την πολυπλοκότητα της όλης διαδικασίας και την κρυσταλλογραφία πρωτεϊνών.

 

Το αντι-ιικό φάρμακο TAMIFLU για τις πανδημίες της γρίπης

Το φάρμακο Tamiflu είναι ένα από τα πιο αποτελεσματικά αντι-ιικά φάρμακα για την γρίπη Α και Β (influenza). 'Οπως αναφέρθηκε προηγουμένως, η δράση του οφείλεται στο ότι "μπλοκάρει" τη δράση της γλυκοπρωτεΐνης νευραμινιδάσης που βρίσκεται στις ακίδες της επιφάνειας των ιών γρίπης. Η εμπορική ονομασία που του δόθηκε από την Roche είναι διαφημιστικού χαρακτήρα συνδυασμός των αγγλικών λέξεων tame + flu (τιθασεύω + γρίπη).

Το φάρμακο αναπτύχθηκε και παρασκευάστηκε από την εταιρεία Gilead Science (Καλιφόρνια) και η εμπορική του εκμετάλλευση πραγματοποιείται από την Ελβετική φαρμακευτική εταιρεία Hoffmann-La Roche. Το Tamiflu είναι το πρώτο εμπορικό αντι-ιικό φάρμακο που λαμβάνεται από το στόμα. Η ανάπτυξη του Tamiflu ξεκίνησε το 1996 και διατέθηκε για πρώτη φορά στο εμπόριο (στις ΗΠΑ) το 1999 [Αναφ. 7α].

'Οπως αναφέρει η εταιρεία Roche, υπολογίζεται ότι έχουν πραγματοποιηθεί 50 εκατομμύρια θεραπείες με Tamiflu (έκθεση 26/4/2007, που αφορά θεραπείες κυρίως για το στέλεχος Η5Ν1 της "γρίπης των πτηνών"), ενώ η παραγωγή της εταιρείας (μαζί με τις συνεργαζόμενες εταιρείες) επαρκεί για 400 εκατομμύρια θεραπείες ετησίως [Αναφ. 7β]

Αντι-ιική δράση και κλινική χρήση του Tamiflu [Αναφ. 7]. Το Τamiflu είναι ένα από τα επιτυχημένα αντι-ιικά φάρμακα για τη γρίπη Α και Β. Η αντι-ιική δράση του ελεύθερου οξέος της οσελταμιβίρης (το δραστικό προϊόν του μεταβολισμού του Tamiflu) δοκιμάστηκε σε καλλιέργειες κυττάρων. Οι απαιτούμενες συγκεντρώσεις για την αναστολή της δράσης του ιού βρέθηκαν να κυμαίνονται σε ευρύτατες περιοχές ανάλογα με τη μέθοδο προσδιορισμού. Οι δραστικές συγκεντρώσεις 50% και 90% (effective concentrations, EC50, EC90) βρέθηκαν στις περιοχές 0,0008 έως >35 μΜ και 0,004 έως >100 μΜ, αντιστοίχως.

Το συνιστώμενο (τυπικό) θεραπευτικό σχήμα είναι 75 mg, δύο φορές την ημέρα επί 5 ημέρες, μετά την εμφάνιση συμπτωμάτων. Στα παιδιά και ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια δίδεται μικρότερη δόση. Επίσης μπορεί να ληφθεί και για προληπτικούς λόγους όταν ένα άτομο έρθει σε επαφή με μολυσμένα άτομα, γιατί μπορεί να καλύψει περίοδο προστασίας από γρίπη 6 εβδομάδων. Η πρόληψη είναι αποτελεσματική εάν ληφθεί μέσα σε 48 ώρες από τη μόλυνση. Εάν ο ιός έχει αναπαραχθεί και η μόλυνση έχει επεκταθεί σε αρκετά κύτταρα τότε η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου είναι μειωμένη.

Η προβλεπόμενη δόση αναστέλλει σε μερικούς ασθενείς την αναπαραγωγή του ιού Η5Ν1, αλλά και σε μερικούς ασθενείς μπορεί να μην είναι αποτελεσματική, οπότε απαιτούνται υψηλότερες δόσεις και για μεγαλύτερη διάρκεια [Αναφ. 7γ]. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι το κόστος του Tamiflu δεν είναι μικρό. Μια (ενδεικτική) τιμή που αναφέρεται στο διαδίκτυο (26/3/2009) είναι 64,1 ευρώ ανά 10 κάψουλες των 75 mg.

Σε περιπτώσεις περιορισμένης διαθεσιμότητας, αναφέρεται ότι το Tamiflu μπορεί να ληφθεί σε συνδυασμό με το φάρμακο Probenecid. Αυτή η φαρμακευτική ουσία περιορίζει ανταγωνιστικά την νεφρική αποβολή του δραστικού μεταβολίτη του Tamiflu. Κάτι παρόμοιο είχε γίνει κατά τον Β' Παγκόσμιο Πόλεμο για να επεκταθεί χρονικά η δράση της πενικιλίνης που παραγόταν τότε σε ανεπαρκείς ποσότητες [Αναφ. 7στ, ζ].

Παρενέργειες του Ταμιφλού.να μικρό ποσοστό ατόμων που λαμβάνουν το Tamiflu (~ 1%) παρουσιάζουν αρνητικές παρενέργειες, όπως ναυτία, εμετός, διάρροια, πονοκεφάλους και στομαχικούς πόνους. Πολύ σπάνια εμφανίζονται αλλεργικές αντιδράσεις, αναφυλαξία, ηπατίτιδα [Αναφ. 7γ]. Υπάρχουν και ενδείξεις ότι το Tamiflu μπορεί να προκαλέσει νευρολογικά προβλήματα (αυτοκαταστροφικές τάσεις) κυρίως σε παιδιά (από έρευνες στην Ιαπωνία) και εκδόθηκε σχετική οδηγία από το Ιαπωνικό Υπουργείο Υγείας. Πρέπει να σημειωθεί ότι μέχρι και το 2007, η μεγαλύτερη κατανάλωση του Tamiflu γινόταν στην Ιαπωνία (το 60% της παραγωγής), λόγω της γρίπης των πτηνών. Αντίστοιχη οδηγία δεν είχε εκδοθεί από τις αρμόδιες Ευρωπαϊκές υπηρεσίες. Το Νοέμβριο 2006 η FDA των ΗΠΑ βελτίωσε την προειδοποιητική ετικέτα του φαρμάκου ώστε να περιέχει παρενέργειες όπως ντελίριουμ, παραισθήσεις και άλλα νευρολογικές καταστάσεις. Τον Μάρτιο του 2007 η Ευρωπαϊκή Υπηρεσία Φαρμάκων (European Medicines Agency) θεωρεί ότι τα πλεονεκτήματα του Tamiflu είναι εξαιρετικά για την αντιμετώπιση της γρίπης που ανατρέπουν τα μικρά ποσοστά παρενεργειών, αν και παρακολουθεί με προσοχή τις περιπτώσεις των νευρολογικών διαταραχών στην Ιαπωνία [Αναφ. 8].

Αριστερά: Κάψουλες Tamiflu (των 75 mg). Δεξιά: Αποθήκευση ποσοτήτων Tamiflu σε μυστικές τοποθεσίες στο Λονδίνο [Αναφ. 8δ].

Προβλήματα με τη διάθεση του Tamiflu [Αναφ. 8]. Συνήθως η εποχιακή γρίπη αντιμετωπίζεται με με εμβολιασμό. Η Επιτροπή Φαρμάκων για Ανθρώπινη Χρήση (CHMP) έκρινε ότι τα οφέλη του Tamiflu υπερτερούν των κινδύνων που συνδέονται με την δοσολογία για την πρόληψη και θεραπεία της γρίπης, ως πρόσθετη αγωγή σε περίπτωση πανδημίας ή στην περίπτωση κατά την οποία τα εμβόλια κατά της γρίπης αποδειχθούν μη αποτελεσματικά. Το Tamiflu δεν υποκαθιστά τον εμβολιασμό κατά της γρίπης και η χρήση του πρέπει να γίνεται με βάση τις επίσημες συστάσεις επιτροπών υγείας και μόνο με ιατρική συνταγή.

Το Tamiflu αποδείχθηκε εξαιρετικά αποτελεσματικό για την αντιμετώπιση της γρίπης των πτηνών στη Νοτιοανατολική Ασία το 2005. Σε ανταπόκριση με αυτήν την πανδημία γρίπης διάφορες κυβερνήσεις, όπως των ΗΠΑ, Καναδάς, Μ. Βρετανία, Ισραήλ και Αυστραλία αποθήκευσαν μεγάλες ποσότητες Tamiflu για την περίπτωση πιθανής μελλοντικής πανδημίας. Επίσης, η εταιρεία Roche σταμάτησε την αποστολή Tamiflu σε διάφορες χώρες και έστειλε μεγάλες ποσότητες στην Κίνα. Το 2005 το Βιετνάμ πήρε την άδεια για παραγωγή του κοινόχρηστου φαρμάκου και όχι με την υπάρχουσα εμπορική του ονομασία, ενώ η Ταϋλάνδη (Φεβρουάριος 2006) άρχισε να το παράγει χωρίς άδεια.

Η εταιρεία Roche μπροστά στον κίνδυνο να παράγεται το φάρμακο παράνομα σε ασιατικές χώρες (όπου παρουσιάσθηκαν τα πιο πολλά συμπτώματα) έκανε συμφωνίες με τις εταιρείες Shanghai Pharmaceuticals (2006) στην Κίνα και την εταιρεία Hetero στην Ινδία να παρασκευάζουν το φάρμακο. Το Μάιο του 2006 η Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας προειδοποίησε τη Roche για αποστολή μεγάλης ποσότητας στην Ινδονησία, όταν παρουσιάσθηκε περίπτωση μετάδοσης του ιού από άνθρωπο-σε-άνθρωπο σε μία οικογένεια. Αυτό είναι και το σημαντικό πρόβλημα της μετάδοσης του ιού που προκαλεί μεγάλη ανησυχία στις υγειονομικές υπηρεσίες. Εάν ο ιός μεταλλαχθεί και μπορεί να μεταφερθεί από άτομο-σε-άτομο τότε μπορεί να εξαπλωθεί ταχύτατα με αποτέλεσμα να υπάρξουν χιλιάδες θύματα.

Τον Νοέμβριο 2005, ο τότε Πρόεδρος G.W. Bush πρότεινε στο Κογκρέσο την έγκριση 1,4 δισεκατομμύρια δολαρίων για την αγορά μεγάλων ποσοτήτων Tamiflu και αποθήκευσή τους στις υπηρεσίες υγείας. Την ίδια περίοδο άρχισε να δημιουργείται πανικός και ορισμένοι ιδιώτες άρχισαν να αποθηκεύουν ποσότητες του φαρμάκου. Οι υπηρεσίες υγείας έκαναν έκκληση μέσω του τύπου να σταματήσει ο πανικός. Η παραγωγή του φαρμάκου, όπως και άλλων αντι-ιικών φαρμάκων αυξήθηκε σημαντικά από τις εταιρείες, ώστε να είναι εμπορικά διαθέσιμο σε αρκετές ποσότητες και να αποτραπεί η ιδιωτική αποθήκευση. 'Aλλωστε αυτό είναι και το μεγάλο πρόβλημα με τα φάρμακα αυτά: η έλλειψή τους μπορεί να αποβεί μοιραία για διάφορες περιοχές με μεγάλους αριθμούς ασθενών. Οι ασθενείς αυτοί, όπως και τα άτομα με τα οποία έρχονται σε επαφή πρέπει να θεραπευτούν ώστε να μην γίνουν φορείς. Τα διάφορα εμβόλια που μπορούν να παρασκευασθούν απαιτούν τουλάχιστον 6-10 μήνες για να γίνουν οι απαραίτητες μελέτες και πειράματα.

Πρόσφατα (Ιούλιος 2009) και με αφορμή την έξαρση της πανδημίας του νέου ιού γρίπης Α/Η1Ν1 και την πιθανότητα έλλειψης του αντι-ιικού φαρμάκου, ο Ελληνικός Οργανισμός Φαρμάκων (ΕΟΦ) ανέβασε στο διαδίκτυο μια ανακοίνωση για τις συστάσεις του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων, όπου συστήνει η διάρκεια ζωής των καψουλών Tamiflu να επεκταθεί από 5 χρόνια σε 7 και να έχει εφαρμογή σε όλες τις νεοπαρασκευαζόμενες κάψουλες [Αναφ. 8γ].

Ανάπτυξη ανθεκτικότητας του ιού Η1Ν1 προς το Tamiflu. 'Ηδη από το 2008 έχει αναφέρει ο Διεθνής Οργανισμός Υγείας (World Health Organization, WHO) περιπτώσεις ιών Η1Ν1 εποχιακής γρίπης  που έχουν αναπτύξει αντίσταση ως προς την οσελταμιβίρη. Οι ανθεκτικοί ιοί εμφανίστηκαν κυρίως στη Νορβηγία τον Ιανουάριο 2008 και στη συνέχεια και σε άλλες χώρες. Η ανθεκτικότητα αυτή οφείλεται σε μια μετάλλαξη της νευραμινιδάσης, όπου μια τυροσίνη (αμινοξύ 274) αντικαταστάθηκε από μια ιστιδίνη. Μια απλή αντικατάσταση ενός αμινοξέος της νευραμινιδάσης του κατέστησε τον ιό ανθεκτικό ως προς την οσελταμιβίρη. O WHO αναγνωρίζει πως αυτή ανθεκτικότητα αποτελεί ένα πρόβλημα, ωστόσο αναφέρει πως δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι αυτή η ανάπτυξη ανθεκτικότητας οφείλεται σε προηγούμενη χρήση του φαρμάκου, ούτε ότι ο ανθεκτικός ιός είναι περισσότερο μεταδοτικός ή επικίνδυνος. Ακόμη αναφέρει ότι η μετάλλαξη αυτή δεν αχρηστεύει το εμβόλιο για την εποχιακή γρίπη [Αναφ. 10].

 

 

Χρήσιμες ιστοσελίδες για το Tamiflu στα Ελληνικά

- Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων: "Φύλλο Οδηγιών Χρήσης: Πληροφορίες για τον χρήστη - Tamiflu 75 mg, σκληρά καψάκια".

- Νέτα Σ: "Ταμιφλού με ειδικό συνταγολόγιο" (Ελευθεροτυπία, 5/8/2009).

- IatroNet.gr: "Υπουργείο Υγείας: Όχι Tamiflu και Relenza από το Διαδίκτυο" (13/9/2009).

- MedLook.net.cy: "Γρίπη: Τα φάρμακα κατά των ιών, μειώνουν σημαντικά τους θανάτους λόγω γρίπης" (26/12/2007)

- Βικιπαίδεια: "Πανδημία γρίπης των χοίρων (2009)".

 

 

Βιβλιογραφία - Πηγές από το Διαδίκτυο

  1. (α) Wikipedia: "Virus". (β) Wikipedia: "Dmitry Ivanovsky". (γ) Wikipedia: "Tobacco mosaic virus". (δ) Βικιπαίδεια: "Η5Ν1". (ε) Florida State University, Molecular Expressions: "The influenza (flu) virus". (στ) Πανελλήνιος Κτηνιατρικός Σύλλογος: "Γρίπη των πτηνών και η νόσος που προκαλείται στον άνθρωπο", 24/5/2006. (ζ) International Federation of Pharmaceutical Manufacturers & Associations: "Nature of the Influenza Virus".

  2. (α) ABC Health & Wellbeing, Smith C: "Fact File: Influenza". (β) Iatriki On Line, Ζουμπουλάκης Δ (20/7/05): "Γρίππη στο Γαλάτσι". (γ) Wikipedia:"Influenza". (δ) European Lung Foundation: "Πανδημική γρίπη". (ε) World Health Organization: "Desease Outbreake News" (σε συνεχή ενημέρωση). (στ) Spellen A (Columbia University): "The influenza pandemic of 1918". (ζ) Kansas State Historical Society: "Influenza Signs". (η) Biggart M, Caskie E, Ford C, Goldsmith L, Jennings C, Walk D (University of Edinburgh, Faculty of Medicine): "History of Influenza".

  3. (α) Wikipedia: "Neuraminidase". (β) Wikipedia: "Viral neuraminidase". (γ) FluWiki: "The Influenza Virus". (δ) Moscona A: "Neuraminidase inhibitors for influenza", The New England Journal of Medicine, 353(13):1363-1373, 2005. (ε) Huang I-C, Li W, Sui J, Marasco W, Choe H, Farzan M: "Influenza A virus neuraminidase limits viral superinfection", Journal of Virology, 82(10):4834-4843, 2008. (στ) Wikipedia: "M2 proteins". (στ) Wikipedia: "Oseltamivir".

  4. (α) Wikipedia: "Oseltamivir total synthesis". (β) Wikipedia: "Shikimic acid". (γ) Karpf M, Trussardi R: "New, azide-free transformation of epoxides into 1,2-diamino compounds: Synthesis of the anti-influenza neuraminidase inhibitor oseltamivir phosphate (Tamiflu)", J. Org. Chem., 66(6):2044-2051, 2001 (Abstract). (δ) Corey EJ, Hong S, Yeung Y-Y: "A short enantioselective pathway for the synthesis of the anti-influenza neuramidase inhibitor oseltamivir from 1,3-butadiene and acrylic acid", J. Am. Chem. Soc., 128(19):6310-6311, 2006 (Abstract). (ε) Fukuta Υ, Mita Τ, Fukuda Ν, Kanai Μ, Shibasaki Μ: "De novo synthesis of Tamiflu via a catalytic asymmetric ring-opening of meso-aziridines with TMSΝ3", J. Am. Chem. Soc., 128(19):6312-313, 2006 (Abstract). (στ) Satoh N, Akiba T, Yokoshima S, Fukuyama T: "A practical synthesis of (-)-oseltamivir", Angew. Chem. Int. Ed., 46:5734-5736, 2007 (αρχείο PDF 101 KB). (ζ) Trost BM, Zhang T: "A concise synthesis of (-)-oseltamivir", Angew. Chem. Int. Ed., 47:1-4, 2008 (Abstract).

  5. (α) Henry CM: "Structure-Based Drug Design", Chemical & Engineering News, 79(23):69-74, 2001. (β) Funkhouser T: "Structure-Based Drug Design" (Princeton University, 2005) (αρχείο PDF, 1,29 MB). (γ) La Roche: "Innovation and Technologies: Chemistry - structure based drug design". (δ) US Department of Energy, Research News: "The Crystal Robot". (ε) Cornell University (Computer Science Department): "Protein Diffraction".

  6. (α) Meindl P, Bodo G, Palese P, Schulman J, Tuppy H: "Inhibition of neuraminidase activity by derivatives of 2-deoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminic acid ", Virology, 58(2):457-463, 1974 (Abstract). (β) von Itzstein M, Wu WY, Kok GB, Pegg MS, Dyason JC, Jin B, Van Phan T, Smythe ML, White HF, Oliver SW, et al.: "Rational design of potent sialidase-based inhibitors of influenza virus replication", Nature, 363(6428):418-23, 1993 [PubMed]. (γ) Wikipedia:"Zanamivir".

  7. (α) DrugDevelopment-Technology".com: "Tamiflu - Oral Anti-Viral Treatment Agent". (β) Roche Laboratories: Media Release, 26/4/2007. (γ) Roche Laboratories: "Tamiflu product information" (αρχείο PDF, 167 KB). (δ) de Jong MD, Thanh TT, Khanh TH, et al.: "Oseltamivir resistance during treatment of influenza A (H5N1) infection", New Engl J Med 353:2667-2672, 2005. (ε) Ward P, Small I, Smith J, Suter P, Dutkowski R: "Oseltamivir (Tamiflu) and its potential for use in the event of an influenza pandemic", J Antimicrob Chemother 55(Supp 1): i5-i21, 2005 (PubMed). (στ) Butler D: "Wartime tactic doubles power of scarce bird-flu drug (New article)", Nature, 438(7064):6, 2005 (Abstract). (ζ) Wikipedia: "Probenecid".

  8. (α) Times On Line (21/3/1007): "Japan issues Tamiflu warning after child deaths". (β) U.S. Food and Drug Adminstration (3/4/2009 ): "Tamiflu Pediatric Adverse Events: Questions and Answers". (γ) ΕΟΦ (Φαρμακοεπαγρύπνηση): "Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων δεν συνιστά μεταβολές στα πληροφοριακά στοιχεία για την ασφάλεια του TAMIFLU (oseltamivir)", "Συστάσεις του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων σχετικά με την επέκταση της διάρκειας ζωής του Tamiflu". (δ) London Evening Standard: "Supplies of anti-flu drug Tamiflu to be kept under guard".

  9. Roche: "Safety Data Sheet: Oseltamivir phosphate" (αρχείο PDF, 15 KB).

10. World Health Organization (15/2/2008): "WHO/ECDC frequently asked questions for Oseltamivir Resistance".

 

 

Αποποίηση ευθυνών: Έχει καταβληθεί κάθε προσπάθεια για να εξασφαλισθεί η ορθότητα των πληροφοριών που περιλαμβάνονται σε αυτή τη σελίδα, ωστόσο ο έχων την επιμέλεια της σελίδας αυτής και το Τμήμα Χημείας δεν αναλαμβάνουν τη νομική ευθύνη για τυχόν σφάλματα, παραλείψεις ή ανακριβείς πληροφορίες. Επιπλέον, το Τμήμα Χημείας δεν εγγυάται την ορθότητα των αναφερόμενων σε εξωτερικές ιστοσελίδες, ούτε η αναφορά μέσω συνδέσμων (links) στις ιστοσελίδες αυτές, υποδηλώνει ότι το Τμήμα Χημείας επικυρώνει ή καθ' οιονδήποτε τρόπο αποδέχεται το περιεχόμενό τους.